克唑替尼* 2011
中位生存 (月)
1970
BSC
1980
1990
2000
铂类单药化疗
双药联合化疗
2011
靶向治疗 化疗+靶向治疗
晚期NSCLC治疗的演变
1999-2006 组织学驱动的选择
2010 以致癌驱动基因
为靶点*
腺癌
NSCLC的治疗演变
非鳞癌
鳞癌
鳞癌 大细胞癌
EGFR突 变
EGFR野生型
剂量递增 未根据T790M状态预选
队列1 20 mg
队列2 40 mg
6个研究组
队列3 80 mg
队列4 160 mg
队列5 240 mg
扩大队列
根据本地检测T790M状态 结果入组后中心实验室确认
或仅由中心实验室检测
T790M+
T790M+ T790M-
T790M+
T790M1线
EGFR突变 阳性 活检 Tablet
鳞癌
2008
KRAS EGFR BRAF HER2
PIK3CA ALK MET 未知
*以腺癌中的突变率为例
EGFR突 变
ALK+
KRAS 突变
MET+
其他 野生型 非鳞癌
鳞癌
今天
Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L,PaoW. JClinOncol.2009;26:4232–4235.
目的
明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种 已经得到确立的致癌驱动基因的发生率
评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体 患者选择治疗或参与临床研究的可能
评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个 体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)
Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.
疾病 CML
分期 原始细胞危象
药物 伊马替尼
中位TTP
参考文献
~10月
Sawyers et al, 2002 (‘缓解持续’时间)
GIST
晚期
伊马替尼
~17月
Heinrich et al, 2004 (‘无事件生存时间’)
肺癌 肺癌 黑色素瘤
晚期 晚期 晚期
吉非替尼/ 厄洛替尼
~9-10月
Mitsudomiet al, 2009 Rosellet al, 2012
NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究
未知 29%
BRAF M+ 2% PI3K M+ 4% C-MET Amp 5$ PTENM+ 6%
EGFR M+ 40%
KRAS 7%
EML4-ALK 7%
370例中国肺腺癌
VHL1
SMAD4 CTNNB1 1.4%
1.4%PTPN11GNAS 0.7% 0.7%
推荐 紫杉醇/卡铂+
贝伐单抗 或
培美曲塞/顺铂 &曲塞或多西他 赛或吉西他滨或紫 杉醇联合铂类（顺
铂或卡铂） 或
诺维本/顺铂 ±西妥昔单抗*
推荐
多西他赛或吉西他 滨或紫杉醇联合铂 类（顺铂或卡铂）
或 诺维本/顺铂 ±西妥昔单抗*
*贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症
内在因素：肿瘤内遗传异质性：
ALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1
外生性因素：
29%的原发耐药肺癌有HGF过表达 白介素6/JAK2/STAT3通路的激活
Ohashi K, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1070-1080.
克唑替尼 Vemurafenib
~10月 ~7月
Camidgeet al, 2011 Sosmanet al, 2012
EGFR-TKIs耐药的原因
药物暴露不理想：未达最佳生物治疗剂量 新生的EGFR耐药基因：外显子20 (插入/T790M) 凋亡诱导失败：原发肿瘤BIM低表达与EGFR-TKI治疗后更短的PFS相关 其他可能的机制：
MET
MET-TKI+EGFR-TKI MET-MAB+EGFR-TKI
其他
抗HGF AB+EGFR-TKI 不可逆EGFR-TKI+C225
HSP90抑制剂
局部治疗 放疗，手术
T790M耐药：第三代EGFR-TKI
研究
野生型EGFR
突变型EGFR EGFR“门卫” 耐药突变(T790M)
吉非替尼& 厄洛替尼
一线应用EGFR-TKI的疗效分析
IPASS研究： EGFR野生型患者一线治疗，TKI治疗的有效率仅有1.1%
80%
70%
总 60% 体 缓 50% 解 率 40% (%)
30%
20%
10%
0%
(n=132) 71.2%
(n=129) 47.3%
吉非替尼 卡铂/紫杉醇
EGFR突变OR (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001
NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群
法国生物标志物研究 (8000)
CUSTOM(7513)
9% 1%
EGFR HER2
27%
KRAS
55%
BRAF
4% 2% 2%
PI3KCA ALK融合
unknown
迄今晚期NSCLC患者中开展的 规模最大的生物标志物研究
KRAS
25%
EGFR
36%
ALK重排
HER2扩增
作用机制： 一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂(属
Text
小分子化合物)。对于EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长，转移 和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。 分子式：C22H24ClFN4O3 分子量：446.9024 临床应用： 目前Gefitinib主要用于治疗肺腺癌。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能竞争性地与ATP结合 位点结合，从而阻断配体激活EGFR。他们的小 分子结构使其能轻松进入肿瘤并且能通过口服给 药。
优势人群的选择
最初应用未检测优势人群 东方，女性，不吸烟，腺癌 EGFR的相关检测 EGFR的4个外显子的突变检测
EGFR突变类型
突变集中在EGFR基因的18、19、20、21外显子， 其中外显子19和外显子21的突变率达90%以上。
Chemotherapy / radiotherapy resistance
Gene transcription
G1
M
S
G2
Angiogenesis
MAPK
Survival (anti-apoptosis) Metastasis
酪氨酸激酶抑制剂
酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种靶向作用于细胞 内酪氨酸信号通路的小分子物质。
++
+++
-
阿法替尼& Dacomitinib
+++
+++
++
AZD9291 & CO-1686 +
+++
+++
对活化突变有效 剂量限制性毒性 但耐药性增加 阻止了剂量递增
以抑制T790M
AZD9291治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC的临床活性
研究设计及主要入组标准： • 既往EGFR-TKI连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制 • EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR-TKI • 剂量扩展：在最近一次治疗(EGFR-TKI或化疗)疾病进展后取新的活检样本并确认肿瘤T790M突变状态(+/-) • 允许入组稳定且无症状的脑转移患者(至少4周不需要激素治疗) • 主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性 • 次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效
19外显子上的突变主要是缺失突变（E19del）,包 括单纯的缺失突变或缺失突变合并错义突变，占 EGFR基因突变的45%。
21外显子上的突变均为错义突变，多数突变为发 生在858位的L突变为R（L858R），占EGFR基因 突变的40%-45%。
吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）
生存率
5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526)
1.0 0.8
0.6 0.4
0.2 0.0
0
ALK (n=73)：中位4.3年 双重突变(n=32)：中位2.0年 EGFR其他突变(n=50)：中位3.3年 EGFR敏感突变(n=140)：中位4.0年 KRAS (n=231)：中位2.4年
EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略
EGFR TKI
EGFR突变型 NSCLC
耐药
-T790M -MET扩增 -HGF过表达 -其他
AXL表达
T790M突变
MAPK1扩增 HER2扩增
SCLC
PIK3CA Met扩增
新药
T790M
不可逆EGFR-TKI 突变特异性TKI
化疗
持续EGFR-TKI +化疗
Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2009
EGFR signal transduction in tumour cells
TK
PTEN
PI3-K pY
pY GRB2