MAH 委托生产质量协议指南

持有人委托受托生产企业进行药品生产、加工、包装的工作时，负有支持或否决委托生产的最终责任，同时必须签订质量协议，以界定相关的责任和流程，受托生产企业的设施、设备必须符合GMP 的规定。质量协议应清晰地规定GMP 的每项活动由谁负责，参照了哪项法律法规条款。质量协议应当包含但不限于以下基本内容：目的/范围条款（包括有效日期和终止条款）争议的解决职责（包括沟通机制和联系人）变更控制与修改一、职责持有人与受托生产企业可以参考GMP 来界定他们质量协议中的具体条款，质量协议应该涵盖所有与委托生产有关的GMP 责任。质量协议应标明持有人、受托生产企业或者两者一起在以下每项活动中的具体职责。

（一）药品质量管理药品质量管理是质量协议中最关键的内容，应该详细界定各方的GMP责任，包括QA和QC。持有人对药品质量负全责，因此如果在合同中没有明确说明的其它药品质量管理责任条款，并不意味着可以排除在GMP 要求下持有人或者受托生产企业任何一方的责任。持有人应配备质量受权人，负责最终成品的上市的放行，虽然每个受托生产企业的质量管理部门对产品上市承担相应的责任，但产品的上市放行工作不能授权给受托生产企业来做。

质量协议应明确合作双方要建立沟通机制、联络人信息、规定合

作双方沟通联系过程中已达成的口头和书面意见应当以会议纪要或备忘录的形式保存。此外，质量协议中应明确指出受托生产企业（包括检验室）提供的所有服务应符合GMP 规范。

质量协议中也应该规定持有人必须对受托生产企业进行审计，以确定受托生产企业相关设施设备符合GMP 要求。质量协议应当明确持有人应根据药品的特性和受托生产企业的日常生产经营情况，对受托生产企业开展事先检查、常规稽查和有因稽查，以及合同双方在报告检查异常情况和缺陷整改中各自应承担的义务。因为受托生产企业可能经常为多个持有人提供服务，无论哪个药品被检查，在合同中应特别考虑在检查及稽查受托生产企业过程中发现的相关不良信息向持有人报告。质量协议也应明确在一个受托生产企业同时为多个药品持有人提供委托生产或检验过程中，如何防止交叉污染、保持可追溯性等方面所采取的保障措施和信息沟通。

（二）设施设备管理质量协议的这部分内容应明确生产过程实施和提供服务的具体地址。合同双方应确定由谁来进行验证、确认和维护活动以保证委托生产的顺利进行，这些活动包括相关的生产设施、设备或设备系统，比如信息系统、自动控制系统、环境监测、车间分类、公用设施及其他设施设备等。

（三）物料管理合同双方应明确由谁来负责制定规则，以确定原辅料的规格、审核、质量检验，以及对原辅料供应商的审计，并进行样品采集和入厂检验。质量协议也应该写明当事方是如何确

保合适的仓储管理的，包括贴签、标签印刷、产品共同存放以及为防止混杂、交叉感染而采取的防护措施。此外，质量协议应该明确在各种情况下物料存储方的责任，包括存储条件的维护措施，确保物料从一方转移到下一方过程中质量可控。

（四）产品特定条款质量协议还应提供关于特定产品或与该产品有关的特定条款。持有人和受托生产企业可将此信息放在附录中或直接放在质量协议的主体部分。合同中的该部分内容应该包括产品（或活性成分）的特性；批生产过程，批号编制规则；失效期/货架期，存储、运输，批量报废的责任；过程验证，包括设计、认证、检查与监测责任；以及双方约定的持有者派驻受托生产企业人员的权利和责任等条款。质量协议还应该明确持有人和受托生产企业之间如何进行药品制造技术的知识转移，以确保受托生产企业能够在符合

GMP 规范下生产出合格的产品。

（五）实验室管理委托生产各方的质量管理部门应该具有足够的药品检验仪器设备以供完成药品质量检验，任何检验操作过程、仪器设备状态均应符合GMP 要求。在质量协议中还应该建立样品采集和样品检验的程序控制措施，并明确检验室应通过常规计量认证并符合GMP 规范。如果持有人决定使用受托生产企业的设施进行样品存储并进行稳定性考察，质量协议应该明确样品考察的时间频率，并及时沟通稳定性考察结果。合同双方还应明确谁对实验室中的偏差调查、缺陷和不合格结果负责。

（六）文件管理质量协议应明确持有人与受托生产企业均应该按GMP 要求保存任何各方的文件和记录。质量协议应标明持有人审查、批准和变更的程序，例如SOP、批生产记录、操作规范、实验室记录、验证性文件、调查记录、年度报告，以及受托生产企业在进行产品生产或提供服务过程中产生的其它任何文件和记录。合同还应明确如何在符合GMP 规范下确保所有的记录和文件可方便地随时查询，以及如何在可控程序下进行文件复制。如果双方均采用电子记录系统，质量协议要明确应该采用何种方法以确保任何电子记录文件的可溯源性、可靠性及完整性。

（七）监督管理

质量协议应明确受托生产企业应接受其所在地食品药品监督管理部门的日常监管，或持有人所在地食品药品监督管理部门的延伸监管。

二、变更控制与修改（包括受托生产企业）

由于各种原因，任何一方都可能提出变更，因而在质量协议中应该讨论并确定变更控制程序。受托生产企业应该将变更情况告知持有人，包括但不限于原辅料及起始物料的供应商；生产地址；生产过程；进入生产线或生产设施的额外产品；测试程序；主要生产设备；运输方式；批生产计划；产品密封系统；关键岗位人员调动和产品停产等。合同双方都应知道以下这些可能引起变化的方面，并及时将信息传递给对方，包括偏差调查和缺陷处理、说明书变更、稳定性研究，检测能力与趋势分析，工艺改进，监

管部门警告信，患者投诉，产品召回或不良事件报告等。

方应该在质量协议中明确，在变更实施前必须经过持有人审查并获得批准。合同中必须明确，任何变更的风险程度应该由持有人来评估，既使有些变更可能被认为是低风险的，受托生产企业认为可能不一定必需要告知持有人。合同双方还应该讨论、同意并以文件的形式规定任何变更均应进行验证的程序。