(Human gastures A. α1A ) (Pocine coronary A. α1A )
BP regulation :
α1A
Inhibition of α1-AR 1 on β-AR mediated contraction
Effects
Effects of α1-AR subtypes on β-AR mediated contraction
ND ND ND
Function α1 α1A α1B α1D
α1A α1B α1D
受体的信号转导途径
代谢 肾 上 腺 素 受 体
肾 交 上 感 腺 神 髓 经 质 Epi
NE
G 蛋 白
信 号 转 导
收缩
肥大
凋亡
受体的信号转导途径
经典途径
β-AR Gs激活 激活腺苷酸环话酶 cAMP↑ cAMP依赖性磷酸激酶活性↑ α2-AR Gi激活 抑制腺苷酸环化酶 cAMP依赖性磷酸激酶活性↓ α1-AR cAMP↓
α1A α1A α1B α1B
α1D α1D β β44 β β33
β β11 β β22
α1A α1A α1B α1B α1D α1D α α22 β β11 β β22
分布与功能
神经:
中枢
α1
α1-, β1- , β2-, α2钾通道 去极化 兴奋; α2 钾通道 超极化 抑制
突触前膜
α2-
负反馈
肾上腺素受体、血管紧张素受体，等。分布在心血管系统 的受体多数属于此类受体
酪氨酸激酶偶联受体
生长因子及多数细胞因子的受体属此类受体
组成离子通道的受体（受体本身构成离子通道）
烟碱样乙酰胆碱受体（Na+ )， GABAA 受体 (Cl-)
二、细胞内受体 甾体激素受体、甲状腺素受体。
肾上腺素受体（Adrenergic Receptor, AR） 肾上腺素受体（Adrenergic Receptor, AR）
酶解失活：儿茶酚胺最终失活的环节
单胺氧化酶 儿茶酚胺氧位甲基移位酶
囊泡 NA NA NA
肾上腺素受体
代谢 肾 上 腺 素 受 体
肾 交 上 感 腺 神 髓 经 质 Epi
NE
G 蛋 白
信 号 转 导
收缩
肥大
凋亡
肾上腺素受体
分型 基因 蛋白质结构 代谢 药理特性 分布 信号转导 生理功能
型, 亚型 核酸序列，染色体定位 氨基酸序列， 二级结构，立体构象，功能域 转录，翻译，修饰，转运，定位，再循环，降解 内源激动剂,药物(激动剂,拮抗剂),药代,药效 种属, 组织, 细胞,
H-leucine incorporation (fold of control)
2.2 1.9 1.6 1.3 1.0 0
ISO 100 nm ol.L-1 PE 1 µ m ol.L-1 PE 1 µ m ol.L-1 + ISO 100 nm ol.L-1
*#
*# * *# * *
α 1 +β α1 β
α1Β α1D α2 A α2Β
The Classification of Adrenoceptor
AR AR α α11 α1A α1A α1B α1B α1D α1D α2A α2A α α22 α2B α2B α2C α2C β β β β β β β11 β22 β33 β44
多种AR亚型在心血管上的分布
血管 : α1A-,
α1
α1B-, α1D-, β1- , β2-, α2-(少) 收缩;增殖 β 舒张 α1A-, α1B-, α1Dα1 肥大, 正性变力
心脏:
β1- , β2-,
β3 负性变力?
(β3-?),
β 正性变力变时, 凋亡, 肥大;
Distribution of adrenoceptor subtypes in rat heart
肾上腺素受体与心血管系统
张幼怡
交 感 | | 儿 茶 酚 胺 系 统
代谢 肾 上 腺 素 受 体
肾 交 上 感 腺 神 髓 经 质 Epi
NE
G 蛋 白
信 号 转 导
收缩
肥大
凋亡
经典的神经递质
去甲肾上腺素（NA，NE） 肾上腺素（A， Epi） 多巴胺(DA） 乙酰胆碱 （Ach）， 5－羟色胺（5－TH） 谷胺酸（Glu） γ－氨基丁酸（GABA） 甘胺酸（Gly） 腺苷，三磷酸腺苷，NO，等
α1A α1B α1D
_
+
+++ ++
+++ ++
↓ .5
H-leucine incorporation
3
(fold of control)
1.0
0.5
0.0
β
n he +P NE
α1
rop +P NE
α1
+IC NE
α 1 +β 1
α +β 2 α 1 +β 1 +β 2
I +IC NE
Cytokines GFs
NE
NE
NO Membrane
k RTK
Shc/Grb2 SOS
α2AR βAR Giα βγ βγ Gsα AC2 AC1/8 I-IV V
PLC β
GC
IP3 Ca2+
DAG PKC AA PLA2
Ras Raf MEK1/2 MAPK1/2 MAPK1/2 ElK-1
cAMP
cGMP PDE III
PKA CREB CREB
IV Cytoplasm Nucleus
复杂系统
肾上腺素受体多种亚型在心血管系统共存具有 重要的生理意义
不同器官、组织、细胞分布不同的受体亚型 不同受体亚型介导的生理效应和病理改变不同 不同受体亚型的调节不同 不同受体亚型之间具有交互作用
α1A α1A β β11 β β22 α α22 β β33
3
24
48
72
Time (hours)
Effects of β-AR subtypes on α1-AR mediated hypertrophy
β1
β2
+ +
α -AR α11-AR
+
mediated protein synthesis mediated protein synthesis
P P 再循环 囊泡 P P
因此，使得交感-儿茶酚胺系统对 心血管功能的调节更加精细和准确。
α1B α1B α1D α1D
K+1
R
K+1
R
K-1
K+ 1
K± K± K± K± K± K± K±
R` G`
K`-1
K`+ 1 K`+ 1
G E
Pairs of interactions:2 Concentration:3 Rate constant:4
β1
50%
50 50
α1D
30%
α1A
25%
50
β2
50%
α1B
45%
Cardiovascular Function of the Three Subtypes of α1-Adrenoceptor
BP Direct Positve Regulation Inotropic Response Protein Synthesis Effect on β-AR Mediated Positive Inotropic response
β-, α1， α2 - AR subtypes
Ligand Receptor
受体分类的三条标准：
• 能与配体发生特异性结合，即具有可饱和性、
高亲和性、可逆性以及立体构象专一性等特性
• 与配体结合后继有相应的信号传导过程和明确
的生物学效应
• 有明确的基因结构和染色体定位
一、膜表面受体 G蛋白偶联受体
肾上腺素受体的生物进化过程
No AR
AR ？
真 菌
植 物
AR
动 物
真核生物 原核生物
真细菌
原生动物 单细胞
No AR
No AR
古细菌
肾上腺素受体的生物进化过程
腔肠动物门
β-AR样
扁形动物门
线形动物门
环节动物门
软体动物门
β-AR
节肢动物门
棘皮动物门
脊索动物门
β-, α- AR
鱼纲
两栖纲
爬行纲
鸟纲
哺乳纲
儿茶酚胺
儿茶酚胺
再摄取 生物合成 储存 释放 消除 酶解失活
受体
儿茶酚胺的生物合成
限速酶
酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 多巴胺β羟化酶 甲基移位酶
食物
酪氨酸
多巴
多巴胺
去甲肾上腺素
肾上腺素
胞浆
囊泡
交感神经元 肾上腺髓质 （嗜铬细胞）
储 存
交感神经元， 肾上腺髓质 （嗜铬细胞）
胞浆
多巴胺，去甲肾上腺素，肾上腺素 储存在囊泡
Gβγ － PI3 Kinase－Akt
L-Ca++通道 远程作用
细胞受β1AR、自由基等侵害
Desensitization
γ
Desensitization
Gs β
γ
β Giα
GRK-mediated P phosphorylation β-arrestin P and β-arrestin binding Resensitization Sequestration AC↓→cAMP↓ Clathrin-mediated endocytosis Recyling AC↑→cAMP↑