时间。 ★安全性 ①不良反应轻，安全性较好。 ②个别患者可出现一过性滴低度抗TPO抗体，该抗体不具有 中和TPO的活性。 ③对Hb、WBC、肝肾功能无明显影响。对血小板形态、聚 集功能和凝血功能无明显影响。
五、肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子（TNF）是由激活 的巨噬细胞产生，且在体内外能够特 异性杀伤某些肿瘤细胞，而对正常细 胞不起作用。 巨噬细胞产生的命名为TNF－； 淋巴细胞产生的命名为TNF－。
实验研究证明 ☆低浓度干扰素可刺激造血， 是通过促进人外周血单个核细 胞分泌克隆刺激因子（CSF）； ☆高浓度干扰素则可抑制造血， 可能是阻滞祖细胞以下阶段细 胞的成熟、分化。
例如：应用干扰素后导致血细胞下 降，停用干扰素后24～72小时可 恢复，在如此短时间内恢复提示 可能存在白细胞在体内重新分布 有关。
干扰素对造血的影响 ☆干扰素能抑制髓系细胞集落形成、 B淋巴细胞的增殖以及髓系细胞的 分化； ☆干扰素能激活巨噬细胞、淋巴细 胞和自然杀伤细胞（NK细胞），刺 激产生白细胞介素（IL－1）。
☆干扰素能影响血小板衍化生长 因子，转移生长因子和表皮生长 因子的作用，从而影响纤维原细 胞的增生。
抑制骨髓网硬蛋白纤维化。
贫血的患者在使用EPO后，骨 髓中的BFU－E数量明显增加，而 且DNA合成效率也提高。
肾衰晚期的患者在使用EPO后， 血小板数量普遍增加。
临床应用
☆肾性贫血疗效非常肯定，是一种替
代治疗。
☆非肾性贫血包括: 骨髓增生异常综
合症（MDS）, 再生障碍性贫血（AA） 多发性骨髓瘤（MM）,非霍奇金淋巴瘤 （NHL）造血干细胞移植，实体肿瘤性 贫血等。
（4）对单核细胞的作用： G-CSF可诱导单核细胞的游
走。 （5）对血管内皮细胞的作用：
诱导血管内皮细胞的游走 及增殖，与组织的修复相关。
粒细胞－巨噬细胞集落激因子(GM-CSF) 是由T细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、 成纤维细胞受抗原刺激诱导产生的。 GM-CSF还具有对前成红细胞系的前驱 细胞(BFU-E)的刺激作用及对巨核细胞 系驱细胞的刺激作用(Meg-CSF)。
☆增加巨核细胞的胞浆底物，最终形 成碎片； ☆促进血小板的生成； ☆释放功能性循环血小板。
TPO的主要作用
TPO
Ptatelet
TPO IL-11 EPO
SCF TPO IL-3 EPO
SCF IL-3 GM-CSF TPO
Flt3 IL-1 SCF IL-3 GM-CSF IL-6
TPO
Megakaryocyte Meg-Progenitor cell
血时中性粒细胞计数减少；
☆先天性、特发性中性粒细胞减少症。
二、干扰素
1957年Issacs和Lindenmann 用流感病毒干扰鸡胚绒毛尿囊膜 细胞，产生一种能使未受过感染 的细胞产生对病毒有抵抗能力的 蛋白，故命名为干扰素(简称 IFN)。
根据抗原特异性和分子结构将其 分为、、 三大类，由于干 扰素的核苷酸与氨基酸的顺序不
GM-CSF是以较未成熟的前驱 细胞为靶细胞的造血因子，较 之G-CSF更广泛的生物作用。但 对中性粒细胞系的作用，仍以 G-CSF特异而且迅速。
应用于
☆增加造血干细胞移植时中性粒细胞计
数。
☆恶性肿瘤化放疗法（恶性淋巴瘤、急
性白血病、肺癌、卵巢癌等）所致的中 性粒细胞减少症；
☆骨髓增生异常综合症、再生障碍性贫
主要表现在三个方面： （1）对TNF不敏感的肿瘤细胞合并使用 TNF和IFN－ 产生细胞毒作用。 （2）对TNF敏感的肿瘤细胞、较低剂量 的TNF和IFN－ 联合应用即可加强肿瘤 细胞的细胞毒作用。 （3）体外合并使用TNF和IFN－ 可使 靶细胞存活率大大下降。
副作用 （1）寒战、发热、关节疼痛、腹泻和暂时性 体重下降。 （2）一过性转氨酶升高。 （3）血小板白细胞减少。 停用后副作用即可消失。使用前应用消炎痛 等非特异性解热镇痛药可使发热反应减弱。 TNF－a在有肝功能不全、高血压、低血压或 有明显阻塞性呼吸道疾病患者中应当慎用。
四、血小板生成素
TPO的产生部位现较公认的器 官为肝、肾、大脑。 TPO既有刺激巨核细胞增殖作 用，又有促进巨核细胞成熟产 生血小板的功能。
在临床治疗工作中，血小板减 少，到目前为止只能依赖输注血 小板浓缩液或单采血小板。
多人份血小板浓缩液注极易引 起产生抗血小板抗体，导致输血 反应。另外，又可抑制内源性TPO 产生，延缓血小板恢复。
CFU-Meg CFU-GEMM
临床研究 ☆肿瘤放化疗诱发的严重血小板减少 ☆大剂量化疗配合外周血干细胞动员 ☆自体骨髓移植血小板的动员 ☆慢性血小板减少（HIV、 ITP ) ☆肝脏疾病
特比澳（TPO)三期临床试验 ☆接受化疗的恶性淋巴瘤、支气管肺癌患者或其
它实体肿瘤患者; ☆诱导缓解后接受巩固治疗的急性白血病。 ☆ITP慢性难治性ITP患者
一，又可分为多种亚型。 干扰素基因位于9号染色体。 干扰素基因位于9号染色体。 干扰素基因位于6号染色体上。
干扰素的作用： （1）激活了几种阻止病毒蛋白合成 的酶。 （2）由于干扰素的mRNA，从而影响 病毒在细胞内复制增殖。 （3）激活了淋巴细胞非特异性细胞 毒作用，激活NK细胞。
（4）巨噬细胞被激活，对肿瘤细胞 有细胞毒作用。 （5）调节主要组织相容复合物(MHC) 的抗原表达，调节T淋巴细胞对外来 抗原的识别。
一般应用干扰素后，外周血 象在部分病例有所下降，其程度 与剂量、疗效呈正相关。
☆可引起血象下降剂量为每日每公
斤体重104～105单位以上。
☆干扰素对造血抑制最敏感的是：
粒细胞、其次是血小板，而对红细 胞的抑制作用最弱。
☆具有可逆性。
干扰素临床应用 血液系统疾病的治疗中，包括：
毛细胞白血病；慢性髓细胞性白细胞； 非霍奇金淋巴瘤；多发性骨髓瘤；骨 髓增生异常综合症；真性红细胞增多； B细胞型慢性淋巴细胞白血病；骨髓纤 维化伴髓外化生者等。
人G-CSF基因位于17号染色 体q21-q22上。
G-CSF 由单核巨噬Байду номын сангаас胞、血 管内皮细胞、成纤维细胞、骨髓 间质细胞、中性粒细胞产生。
G-CSF 对其靶细胞具有以下作用： （1）对多能造血干细胞的作用：
缩短多能造血干细胞的静止期 (Go 期)，诱导其进入细胞周期， 与IL-3作用叠加，促进干细胞集落 的形成。
TNF－ 和二者具有共同受体，生 物活性相似，它们的基因定位于第6号 染色体短臂。
TNF－ 能激活中性粒细胞的吞噬 功能和粘附在内皮细胞上的能力；还能 使各种细胞诱生GM－CSF，对体外培养 的各种造血祖细胞呈强烈的抑制作用。
TNF杀伤肿瘤细胞还需要机 体免疫系统的共同参与，除具有 直接杀伤肿瘤细胞作用外，还与 多种效应细胞及细胞因子尤其是 IFN－有关。
TPO的分子生物学特性 产生部位：肝、肾脏、大脑等。 内源性TPO：人TPO基因位于3号染色 体，相对分子质量为为36103。 基因重组TPO：经酶切及糖基化等加 工修饰，由332个氨基酸的组成，相
对分子质量为60-70 103。
TPO的作用机理 ☆诱导造血干细胞 向巨核细胞分化； ☆刺激巨核细胞增殖和核内复制；
第五章细胞因子的临床应用2 ppt课件
在骨髓造血干细胞进行分化、 增殖过程中，需要造血因子是集落 刺激因子（简称CSF)。包括： 粒细胞集落刺激因子、 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、 巨噬细胞集落刺激因、 白细胞介素3 等。
G-CSF较特异地作用于粒细胞和 巨噬细胞的前驱细胞(简称CFUGM)。 ☆促进其增殖及分化， ☆增加中性粒细胞计数， ☆促进中性粒细胞游走、吞噬及 杀菌能力。
TNF的毒副作用同时也存在两重 性：TNF的抗肿瘤作用可由于体温升高 而更有效；血栓的形成可造成瘤细胞 局部血流阻断而发生坏死。局部炎症 对肿瘤的消退也有重要作用。
（六）蛋白尿是最常见泌尿系统症状， 但与剂量无关。 （七）干扰素是一种蛋白质，具有免疫 原性，可引起抗体产生。
临床上，肿瘤复发与干扰素中和抗 体的形成有关。使用重组干扰素发生这 种情况时，可该用天然干扰素可使肿瘤
重新缓解。
三、促红细胞生成素
促红细胞生成素（EPO）是第一个 被发现的造血刺激因子，是调节红细胞 生成的主要激素。
1977年Miyaka等从人尿中成功地分 离纯化EPO，但天然含量较少。
1985年通过基因重组在哺乳动物细 胞中获得了高效表达。
重组EPO（rhEPO）与天然EPO的 结构和生物学作用相似。
EPO基因位于7号染色体。
EPO通过作用于前期成红细胞 的前驱细胞（BFU－E）和后期成红 细胞的前驱细胞（CFU－E）的增殖 和分化，调节和维持体内血中红 细胞数，而EPO的结合量又随着 细胞的成熟而直线上升。
病程>6个月； 经正规糖皮质激素和达那唑、免疫抑制剂治疗 或脾切除术无效； 血小板计数<30×109/L。
Ⅲ期临床试验的结论 ★有效性 ①减低血小板下降程度和增高血小板恢复程度； ②加速血小板计数恢复速度； ③减少化疗后输注血小板次数和数量。 特比澳可一过性升高ITP患者的血小板计数，并能维持一段
干扰素的毒性和副作用
☆严重程度与剂量和用药次数相
关。
☆个体差异。 ☆自限性。
（一）小剂量干扰素可引起发热反 应，有时伴有轻度寒战和肌肉痛、 头痛、关节痛、疲劳感等，一般注 射后2～4小时出现，常见于首次用 药后。 （二）精神抑郁、嗜睡、健忘、偏 头痛。
（三）厌食，恶心等消化系统症状，最 终导致体重下降。 （四）常伴心动过速，故心功能不全的 患者使用干扰素就有可能发生充血性心 衰的危险，特别是在延长使用时间后易 于发生。然而，干扰素对心肌细胞无直 接作用。 （五）白细胞数减少是最常见的副作用， 但停药后可很快自行恢复。
（2）对粒细胞、巨噬细胞系前驱细 胞 ( CFU-GM) 的作用：