免疫抑制剂 －ATG ALG
• 疗效要1个月以后 • 严重型再障的有效率可达40％～70％， 有效者50％可获长期生存。 • 不良反应有发热、寒颤、皮疹等过敏反 应，以及中性粒细胞和血小板减少引起 感染和出血，滴注静脉可发生静脉炎， 血清病在治疗后7～10天出现。
2005－11
免疫抑制剂 －CSA
2005－11
造血细胞因子和联合治疗
• 目前仅限于重型再障免疫抑制剂治疗时的辅助 用药 • 联合治疗可提高对重型再障治疗效果，包括 ALG／ATG和CSA联合治疗，CSA和雄激素 联合治疗等。
2005－11
溶血性贫血
HEMOLYTIC ANEMIA(HA) 许景艳
2005－11
概
述
• 溶血性贫血是由于红细胞破坏率增 加，超过骨髓造血的代偿能力而发 生的贫血。
雄激素治疗
• 雄激素必须在一定量残存的造血干细胞 基础上，才能发挥作用，急性、严重再 障常无效。 • 慢性再障用药剂量要大，持续时间要长。 疗程至少6个月以上。 • 国内报告的有效率为34．9％～81％，缓 解率19％～54％。
2005－11
异体造血干细胞移植
• 是治疗干细胞缺陷引起再障的最佳方法，且能 达到根治的目的。 • 移植后长期无病存活率可达60％～80％，
• 年发病率 • 慢性再障发病率 • 重性再障发病率
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2005－11
再生障碍性贫血－病因
• 化学因素
• 物理因素 • 生物因素
• 其他
2005－11
再生障碍性贫血－化学药物致
• 与剂量有关的，如各种抗肿瘤药、苯妥 英钠、氯霉素等。 • 剂量无关性，如氯霉素、有机砷、氨基 比林、炎痛喜康、磺胺、甲亢平、甲巯 咪唑（他巴唑）、氯磺丙脲等。
• 可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类 风湿性关节炎等，
2005－11
再生障碍性贫血－遗传因素
• Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有 家族性。
2005－11
再生障碍性贫血－PNH
• 阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）PNH 和再障关系相当密切 • 20％～30％PNH可伴有再障，15％再障 可发生显性PNH • 再障-PNH综合征。
预后
较好
不良
不良 2005－11
实验室检查－血象
• 呈全血细胞减少，贫血属正常细胞型， 亦可呈轻度大红细胞。 • 网织红细胞显著减少。
2005－11
实验室检查－骨髓象
• 骨髓涂片肉眼观察油滴增多，骨髓小粒镜检非 造血细胞和脂肪细胞增多，一般在60％以上。 • 急性型 • 慢性型 • 无骨髓病态造血，骨髓活检意义更大。
嗜酸 粒细胞
粒细胞
2005－11
再障发病机理：土壤学说
造血微环境支持功能缺陷
1、正常骨髓基质细胞通过直接作用，分泌胞 外基质及释 放HGFS（造血细胞生长因子）， 支持和调节造血细 胞的生长发育
2005－11
壤
自我复制
造血 干细胞
CD34
多向分化
造血 干细胞
造血 祖细胞
HGF
骨髓基质
HGF
虫子学说示意图
刺激
IL-2
反刺激
协同
分泌
CD8
直接作用
CD4
INF-γ
CD34
抑制 造血
凋亡
TNF
分泌
CD25
2005－11
再生障碍性贫血－临床表现
• 贫血 • 感染
• 出血
2005－11
重型再障Ⅰ型
• 又称急性型再障 • 常以出血和感染发热为首起及主要表现。 • 感染和出血互为因果，如仅采用一般性 治疗多数在一年内死亡。
M-CSF G-CSF GM-CSF
CFU-GM CFU-Meg
BFU-E CFU-E
红细胞
单核细胞
淋巴细胞
巨核细胞
粒细胞
巨噬细胞
2005－11
再障发病机理:虫子学说
异常的免疫反应损伤造血干/祖细胞
1、急性再障患者骨髓中活化的细胞毒T淋巴细胞 2、再障患者外周血中T淋巴细胞亚群比例失衡
2005－11
再生障碍性贫血
Aplastic Anemia
2005－11
再生障碍性贫血－概念
• 简称再障 • 由化学、物理、生物等多种病因引起的 造血功能障碍， • 红骨髓总容量减少，代以脂肪髓，造血 衰竭， • 以全血细胞减少为主要表现的一组综合 征。 • 临床上以贫血、感染和出血为特征。
2005－11
再生障碍性贫血－发病情况
2005－11
再障的分型
慢性再障 发病 症状 网织红细胞 粒细胞计数 血小板计数 骨髓象 免疫紊乱 治疗选择 缓慢 较轻 大于1％ 大于0.5 大于20 增生减低 常无 一般治疗 重型再障Ⅰ型 急 严重感染出血 小于1％ 小于0.5 小于20 重度低下 严重 免疫抑制 重型再障Ⅱ型 由慢性转化 严重感染 小于1％ 小于0.5 大于20 重度低下 多有 免疫抑制
2005－11
再生障碍性贫血－其他
• 妊娠 • 慢性肾功能衰竭 • 严重的甲状腺或脑垂体功能减退症等
2005－11
再障发病机理
种子学说：造血干/祖细胞内在性缺陷 土壤学说：造血微环境支持功能缺陷
虫子学说：异常的免疫反应损伤造血干/祖 细胞
2005－11
再障发病机理:种子学说
造血干/祖细胞内在性缺陷：
2005－11
免疫抑制剂 －ATG ALG
• 最常用的是ATG和ALG。 • 其机理主要可能通过去除抑制性T淋巴细 胞对骨髓造血的抑制
2005－11
免疫抑制剂 －ATG ALG
• • • • 剂量因来源不同而异 兔ATG3～5mg/（kg· D），共5天 患者最好给予保护性隔离。 预防血清病
2005－11
2005－11
慢性型再障
• 起病缓慢，以贫血为首起和主要表现； • 出血多限于皮肤粘膜，且不严重； • 少数到后期出现急性再障的临床表现， 称为慢性再障急变型，即重型再障Ⅱ型。
2005－11
再生障碍性贫血－诊断标准
• ①全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。 • ②一般无脾肿大。 • ③骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减 低（如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓 小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应 作骨髓活检等检查）。 • ④能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如 PNH、MDS中的难治性贫血、急性造血功能 停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细 胞病等。 • ⑤一般抗贫血药物治疗无效。
1
转录与翻译 珠蛋白






血红蛋白
22 GowerⅠ
22 GowerⅡ
22 Portland
22 Ｆ
22 Ａ２
22 Ａ
Hb类型
胚胎Hb
胎儿Hb
成人Hb
2005－11
2005－11
溶血发生的场所
• 血管内溶血：红细胞破坏发生于血循环 血管内。 • 血管外溶血：红细胞破坏发生于单核-巨 噬细胞系统。
Ｈeinz小体
2005－11
血红蛋白病（地中海贫血）
基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常 正常比例 • 胎儿血红蛋白：Hb F 22< 2% • 成人血红蛋白：Hb A 22 >97% Hb A2 22 >3% 分类 • 地中海贫血：链合成不足或缺陷 基因完全缺失：0 基因部分缺失：+ • 地中海贫血：链合成不足或缺陷 基因完全缺失：0 基因部分缺失： + 2005－11
遗传性球/椭圆形形红细胞增多症
2005－11
珠蛋白结构异常和合成障碍
不稳定血红蛋白病： 镰状细胞贫血： 地中海贫血:
2005－11
血红蛋白病（异常Hb病）
类型
⑴ 分子外部的氨基酸替代 例：镰形细胞贫血症（ＨbＳ） 6 GAA（谷氨酸） → GUA（缬氨酸） • 临床症状：严重的慢性溶血性贫血患者多在成年期死亡 • 诊断：① 血涂片“镰变试验”阳性 ② 电泳：有一“Ｓ”区带 ⑵ 分子内部的氨基酸替代 • 不稳定Ｈb（ uＨb） S Ａ Ｈb肽链上的氨基酸被替代后，使Ｈb分子构型改变，导致Ｈb变性沉淀，形成 亨氏小体（Ｈeinz）。
2005－11
再生障碍性贫血的治疗
再障 重型
急性 + 慢性急变型
<45岁、有合适供体 45岁或无合适供体 需要输血者
非重型
慢性
免疫抑制剂 骨髓移植 新山地明
联合用药
ATG/ALG
雄激素
2005－11
雄激素治疗
• 为治疗慢性再障首选药物。 • 常用雄激素有康力龙、丙酸睾酮、安雄 和达那唑等。
2005－11
• • • • 其机理可能选择性作用于T淋巴细胞亚群 剂量为6mg／（kg· d）左右 有效率也可达50％～60％ 不良反应有肝肾毒性作用、多毛、牙龈 肿胀、肌肉震颤， • 安全有效血浓度范围为300～500ng/ml。
2005－11
免疫抑制剂-评价
• 现代免疫抑制剂治疗严重型再障疗效已 可和骨髓移植相近； • 但前者不能根治，且有远期并发症，如 出现克隆性疾病，包括MDS、PNH和白 血病等。
2005－11
Etiology and Pathogenesis
红细胞本身的内在缺陷和红细胞外部因素异常 ↓ 红细胞寿命缩短 ↓ 溶血性贫血
2005－11
Hemolytic anemias – general features
• 红细胞破坏增加 • 骨髓幼红细胞增生 • 网织红细胞增多
2005－11
量的异常 质的异常
2005－11
种子学说示意图
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