化合物，因为这些杂环在大多数的MAO 抑制剂中存在， 并且有些是维持 MAO 抑制剂活性的关键基团。结果发现这些咪唑类化合物大都对单胺氧化 酶A 具有选择性可逆性抑制作用，且研究发现具有很强亲脂性的化合物11 只对小鼠的肝中的MAO-A 具有抑制作用，而对脑中的MAO-A 无抑制作用 ，同时发现化合物12 是一较好的咪唑呋喃类单胺氧化酶抑制剂的先导化合 物， 这样就可以通过衍生化合物12 寻找出对人体或动物体不同组织中的 MAO-A 具有区域选择性的抑制剂。
有人合成了2-亚硫酰胺基2,3,4,5,6,7-六氢-1H-吲唑，并讨论 了亚硫酰胺基的不同取代基团对 单胺氧化酶选择性的影响：当亚 硫酰胺基上没有取代或N-甲基， N-乙基时化合物对MAO-B的抑制 活性和选择性均有所增强（化合 物3， 4 和5）；然而亚硫酰胺基 上有N-烯丙基和N-苯基（化合物6 和7） 时化合物对MAO-A 有选择 性抑制作用，这些化合物均是属 于吡唑类且为可逆性抑制剂。
• 因此，近几年学者们潜心研究各种结构的单胺氧化酶抑制剂，试图寻
找到可逆的、选择性高的单胺氧化酶抑制剂即第三代单胺氧化酶抑制 剂，以便将来可以找到安全而广泛应用于临床的单胺氧化酶抑制剂， 同时也研究了抑制剂对单胺氧化酶抑制作用的机制。尽管单胺氧化酶 与底物和抑制剂的作用机制已经有了很大的进展，但目前设计可逆的 选择性单胺氧化酶抑制剂还没有什么可靠的规律可循，因此有必要对 现有的单胺氧化酶进行分类讨论，以便从化学结构上进行修饰从而筛 选出更为有效的单胺氧化酶抑制剂。现主要按照化学结构分类概括了 近10 年的单胺氧化酶抑制的研究进展以及抑制剂的作用机理。
• 单胺氧化酶(MAO)存在两种同分异构体即单胺氧化酶A(MAO-
A)和单胺氧化酶B(MAO-B),它们都有一个黄素腺嘌呤二核苷 酸辅酶以共价键链接到活性中心区域的半胱氨酸残基上。它 们能催化氧化生物体内的各种胺类物质（多巴胺，5-羟基色 胺，去甲肾上腺激素，色胺等），最终产物醛和双氧水与细 胞的氧化密切相关。单胺氧化酶的两种亚型结构主要是以专 一的底物和不同的抑制剂来分类的，其中单胺氧化酶A 对血 青素和去甲肾上腺素有较大的亲和力， 而单胺氧化酶B 则 优先使苄胺和苯乙胺脱氨基化。研究表明， 单胺氧化酶在 神经组织中过多，会产生过量的胺代谢产物， 而这些产物 被认为是引发各类精神疾病的重要原因。这些特性决定单胺 氧化酶抑制剂在临床的重要性，单胺氧化酶A 主要用于治疗 神经衰弱等疾病，而单胺氧化酶B 主要用于治疗帕金森病和 阿尔茨海默氏症。
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• 过去的几十年研究发现了大量的新型单胺氧化酶抑制剂。总的来说可
以分为三代：第一代包括不可逆的非选择性的单胺氧化酶抑制剂；第 二代包括不可逆的选择性的单胺氧化酶抑制。第一代和第二代抑制剂 应用于临床时常引发心血管等疾病，因此已被弃用。引发副作用的原 因通常认为与单胺氧化酶的不可逆性和选择性有关。
三、香豆素类
• 香豆素是在自然界中大量存在的一类天然产
物，具有抗氧化和抗癌等生物特性，近几年 人们发现香豆素对单胺氧化酶具有很好的抑 制活性作用。香豆素类化合物不仅可以作为 单胺氧化酶抑制剂，也可作为乙酰胆碱酶抑 制剂。
二、 咪唑类
• 据有关文献报道，咪唑和胍衍生物能抑制单胺氧
化酶的活性，其抑制的机理为咪唑和胍等化合物 能和单胺氧化酶的I2-结合位点结合， 且咪唑类 化合物与单胺氧化酶B-I2B 的结合能力要高于单 胺氧化酶A-I2A。但目前对咪唑类衍生物的研究 来看，以咪唑为主要母体的单胺氧化酶抑制剂的 抑制活性和选择性均不是很理想，所以有必要对 咪唑类的单胺氧化酶抑制剂进行研究。
• Anasuya Sahoo 等合成了3,5- 二芳基吡唑（化合物2）并对其活性进了研究，
当吡唑中的N1 没有任何取代基团时，化合物对MAO-B 具有选择性，当吡唑中的 N1上含有苯酰基和硫酰基时，化合物对MAO-A 具有选择性，并且这些化合物均 为可逆性抑制剂。分子模拟研究发现：N1 位的苯砜基、酰胺基、羰基通常与 TYR444 或TRY407 中的羟基形成氢键，吡唑环被FAD、TRY407、TRY444 所 形成的芳香环包围。通过不同的取代基和分子模拟分析取代基的作用可以帮助我 们有效地合成有选择性的MAO 抑制剂。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 内容
1 吡唑类 2 咪唑类 3 香豆素类 4 黄酮类 5 吡咯类 6 噻唑类 7 噁唑烷酮类
一、吡唑类
• Franco Chimenti等合成了一系列吡唑衍生物， 并检测其对单胺
氧化酶A 和B 的抑制活性，结果发现大部分吡唑化合物对单胺氧 化酶具有选择性抑制作用。大量研究表明吡唑中N1 上的H 用不 同的酰基、酰胺基和硫酰胺基取代对单胺氧化酶抑制剂的抑制活 性和选择性及其重要，通过分子模拟研究得知硫酰胺基或酰胺基 可以通过与FAD 的共价结合来阻碍MAO 的催化位点。当化合物 中的苯基上有卤素取代基时可增强该类化合物对B 的活性和选择 性， 像化合物1 对单胺氧化酶B 的IC50=2.751μmol/L， 且对B 酶有较高的选择性， 值达25。
• Gabriela daS 等用不同的芳香醛与乙二胺在微波条件下
合成了化合物7~10 等一系列咪唑类化合物，但遗憾的是 所得的化合物对单胺氧化酶A 和单胺氧化酶B的抑制活性 和选择性均不是很理想, 有进一步衍生的必要。
•Francesco Gentili等合成了含有苯环、吡啶环、喹啉、萘环等杂环的咪唑类
• 还有学者研究了苯并咪唑和咖啡因类似物对MAO 的抑制效果，咪唑类似
物(E)-8 功能（3，4 二氯苯乙烯基）咖啡因（化合物13）和（E）-2 苯 乙烯苯并咪唑(化合物14)均是潜在的MAO-B 竞争性可逆的抑制剂。当咖 啡因类似物的C-8 位有苯烯丙基时，咖啡因对MAO-B 的抑制活性大大增 加，表明苯乙烯基能加强咖啡因类似物与MAO-B 的吸附作用。分子研究 表明咪唑类化合物与酶结合横跨了入口区域和底物区域，咪唑上的N 通 常与活性区域的关键氨基酸形成稳定的氢键。