而住院，50万人是严重
的ADR,每年约死亡19万 人，从而增加医药费40 亿。
美国1994年统计
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因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位, 前五位如下: ①心脏病 743,460例 ②肺病 529,904例 ③卒中 150,108例 ④肺炎 101,077例 ⑤意外 90,523例 ⑥ADR 76,000例 据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第 四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金 。 FDA网


2.量效关系不密切型（B型 奇特型） 属过敏或特异性，与已知该药的药理学效应无 关。病人敏感性增高，对药物反应发生质的改 变，是与遗传药理学变异或者获得性药物变态 反应有关。 一般难以发现，难以预测，发生率低<5%，但 死亡率高，如变态反应，致癌致畸致突变等， 如青霉素过敏，氯霉素引起再生不良性贫血等。
否 0 -2 -1 -2 +1 0 -1 0
不知 道 0 0 0 0 0 0 0 0
记分
1.该ADR以前是否已有报告 2.该ADR是否在使用所疑药物后出现 3.使用药物或使用该药特异对抗剂之后ADR是否改善 4.再次使用所疑药物ADR是否再出现 5.是否有药物以外的其他原因可能引起这种反应 6.血（或其他体液）药浓度是否为已知的中毒浓度 7.增大药物剂量反应是否加重；减少药物剂量反应是否减 轻 8.以前患者是否应用相同或类似的药物时是否也有相似的 反应

目标集中于孕期服用反应停
描述性研究
反应停销售量与短肢畸形数的关系
国 家 反应停销售量(公斤) 短肢畸形病例数
奥地利 比利时 英 国 荷 兰 挪 威 葡萄牙 瑞 士 前西德 美 国
207 258 5769 140 60 37 113 30099 25
8 26 349 25 11 2 6 5000 7


可能： 时间顺序合理；与已知药物不良反应符合；但原患疾病或其 它治疗也可造成这样的结果；
条件： 时间顺序合理； 与已知药物不良反应仅有一定的相符性； 又不能合理地以原患疾病来解释； 可疑： 不符合上述各项标准。


书上介绍ADR 病因学关联程度分级
1 肯定的(definite) ADR，用药后反应的时间上是合理的，或已测出体液或组织中相应 药物浓度，该反应涉及药物的已知反应形式，在停药后反应消失， 再给药时(称为再暴露)反应再现(称为激发试验)。 2 很可能的(probable) ADR，用药后反应在时间上是合理的，反应与药物已知作用相符， 停药后反应消失，且患者的临床的已知特征对此反应不能作出解释。 3 可能的(possible) ADR，用药后反应出现的时间合理，反应与该药的已知作用相符。 但原有临床情况及其它疗法的关系也能导致此种反应。 4 可疑的(doubtful) ADR，给药与反应时间顺序相关，不遵循“可疑药物” 的已知 ADR 类型，能用已知病人的临床状况的特征来解释。 5 不可能(impossible)


常见影响因素有药物剂型改变引起的药物生物利用度 改变，机体一般状况，生理及病理状态和遗传因素 的差异造成的药代动力学的变化．药物代谢排泄相 关的器官功能受损时，即使正常剂量给药也可造成 Ａ型反应．如肾脏疾患时主要经肾排泄的地高辛血 药浓度升高，肝功能障碍时，主要经肝脏代谢，消 除的药物巴比妥类血药浓度升高．长期用药致病如 药物耐受性，依赖性，停药反跳现象等，也属A型 反应。
药物不良反应研究方法：
“病因研究三步曲”

描述性研究：为病因提供线索 分析性研究(含病例对照研究与队列研究）： 进一步明确病因 干预性研究： 干预后发病率下降，反过来证明病因


根据临床发现的特殊患者提出病因假说

1961年德国,首先报道海豹肢畸形胎儿 排除了
1. 遗传---有人研究了34个家系 2. 病毒, 孕期X线, 清洁剂, 避孕药
分析性研究(病例对照研究） Weiker等
母亲孕期服用反应停与子代海豹肢畸形的关系 服用反应停 有 无 合计 病例组 12 188 200 对照组 2 298 300 合计 14 486 500
X2 = 12.54,
df=1,
p<0.01,
OR=9.5
分析性研究(队列研究） McBridge
孕妇服反应停与海豹肢畸形的关系
按严重程度分类及分级 按 ADR 的严重程度分类： 轻度：不需要治疗，不会使原有疾病复杂化，引起反应的药物 可以不必停用，也可能要停用，停用后即消失。 中度：症状明显，但对重要器官或系统只有中度损害，需要治 疗或住院或延迟出院超过1天。 重度：致命或危及生命，甚至使病人预期寿命缩短，有严重的 生命器官或系统损害(即使是一过性的)，反应延续有大于1 月的。 按 ADR 严重程度分级： 1 级：轻微的、非进展性反应，如轻微头痛； 2 级：较重的非进展性反应，为严重的头痛； 3 级：可能影响正常生活的慢性效应，或一段时间间歇性地影响 日常生活；如支气管哮喘，癫痫等； 4 级：长期影响日常生活的慢性效应，但不是致命或缩短寿命的 效应； 5 级：可缩短预期寿命，但不会直接危及生命，如高血压。 6 级：1～2 年内可致死，但不是急症。 7 级：危急的致命的反应，可在一年内致死，如严重的心律失常 等。

肯定：用药以来的时间顺序是合理的； 该反应与已知的药物不良反 应相符合（有类似文献报道）；停药后反应停止；重新用药，反应 再现（又称为激发试验）； 很可能：时间顺序合理； 该反应与已知的药物不良反应相符合； 停药后反应停止； 反应无法用病人疾病来合理的解释，出现的反应 不是原发疾病加重、演变的结果
海豹肢畸形 ＋ 服反应停组 未服反应停组 合 计 10 51 61 － 14 21434 21448 合计 24(42％) 21485(0.24%) 21509

反应停组致畸发生率＝10/24＝42% 未服反应停组致畸发生率＝51/21485＝0.24% 相对危险度RR＝(10/24)∻(51/21485)＝175.95


不良事件是否真的在用药后出现，停药后药物 不良事件是否消失。后者即称为"去激发 （dechallenge）实验"。 当撤药后，药物不良事件的严重程度有明显减 轻，即为去激发阳性。不可逆转的不良反应很 少，但组织损伤比功能性疾患恢复的时间更长。 剂量反应




再暴露，即通常指的"再激发（rechallenge）"，某一不良反应发生后，为确证 而再次使用该药，看该不良反应是否再发生。再暴露既可能是偶然的，也可 能是有意进行的。当有可能进行且为伦理道德所接受时，应尽可能进行激发 实验，尤其在认为药物为病人所必需时；如可能造成不可逆转的损害，就不 能进行该项实验。 当重新应用同样剂量的该药时，应特别注意不良事件是否会全部再现并以 同样的程度，尤其是一些客观指标的全部再现？如果重新用药后不良事件只 是部分再现，再激发就不能认为是"阳性"，而仅是"提示"。当然也不能称"阴 性"，因为不能说再现不良事件已完全失败。而且注意： ──再暴露必须给同样的剂量，并有足够的疗程。只有在药物不良事件明 显已提早再现的情况下，疗程才能比以前缩短。再暴露之前的中断用药时间 必须足以使药物完全消除，必须长于药物不良事件完全消散所需的时间。 ──当不良事件纯粹是主观感觉时，再激发一般是无用的，且还可能误导， 除非能进行双盲和安慰剂对照。
如：已知甲硝唑口服引起恶心、呕吐等 不良反应，那么，口服了化学结构 类似的替硝唑时也发生消化道反应，则 很可能是替硝唑引起的不良反应。


3、是否可排除混杂因素的影响，如： 合并药物的作用； 病人的临床状况； 其他疗法的影响等。 4、撤药试验或去激发试验(dechallenge) 5、激发和再激发试验(challenge and rechallenge)

不良事件与药物不良反应的关系
用药期间 因果关系
AE
ADE
ADR
定义
药物不良反应（ adverse drug reaction，ADR） 一般指合格药物在正常的用法、用量下出现的与 用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用 毒性反应、特异质反应、过敏反应、致畸、致癌、 致突变反应和依赖性等。这些反应不同程度地损 害着人体健康，甚至危及生命。 不包括药物滥用和治疗错误。
表12-1 药物不良反应因果关系判断 因果关系 判断 肯定 很可能 可能 怀疑 不可能 时相关系 明确 + + + + 符合已知 ADR + + + 存在混杂 因素 ± ± + 撤药反应 + + ± ± 再激发反 应 + ？ ？ ？ -
项目
表12-2 ADR因果关系评价记分推算法
是 +1 +2 +1 +2 -2 +1 +1 +1

药物的变态反应是在用药后产生的不良反应， 而这种反应与该药的药理特性无关；这些反应 有的是速发型反应，有的是迟发型反应；与药 物剂量无线性关系，往往很小的剂量就可产生 明显的不良反应；一旦停药，则反应消失；反 应仅发生于少数人，这些不良反应可以认为是 免疫反应。其临床表现为皮疹，红斑、血清病 荨麻疹、哮喘、血管性水肿等。
（二）药物不良反应循证诊断的依据 药物的不良反应具有突发性、难以 准确预计的特点。既可能发生在近期， 也可能发生在远期，既可能是稍纵即逝， 又可能是一现再现的临床现象。有可能 发生于多个器官和系统，其临床表现的 复杂性往往超过了主治医生的专业知识 范围。既需要在前瞻性研究中即时做出 观察和判断，又需要回顾性的分析判断。



1、时序性是否明确，开始用药时间与可疑ADR出 现的 时间是否具有合理的先后关系？ 2、符合同种、同类药物已知不良反应发生的规律 （联系的普遍性）：该药物不良反应是否类似动 物试验或 临床研究中已经肯定过的反应，符合 该药已知的ADR类型？如果肯定，则 药物与不良反应之间有确切因果关系。