肿瘤的免疫治疗时代已经来临
权威医学杂志纷纷刊文，高度评价免疫 细胞治疗技术的前景
DC细胞治疗技术正走进肿瘤免疫 治疗的前沿

肿瘤的免疫治疗时代已 经来临

癌症免疫疗法 是2013年最 值得关注的六 大科学领域之 一
个体化体细胞免疫治疗方案
临床信息部
根据不同肿瘤的生物学特性（肿瘤类型、 分期和肿瘤的免疫源性）、患者的遗传背景 （是否具有家族倾向？）、目前的病情状况 （体质，免疫状况）、前期治疗方法、年龄等， 在常规治疗的基础上，制定出适合病人的个体 化体细胞免疫治疗方案。
无明显毒副作用。
FDA批准第一个免疫细胞
临床信息部
树突状细胞在抗肿瘤免疫中发挥重要作用
2010.4.29 美国食品药品管理局批准 Provenge (sipuleucel-T)，作为一种治疗晚期前列腺癌患者 的免疫活性细胞，这标志着癌症进入一种新的治疗： 自身免疫活性细胞治疗。
Provenge诱导作用是通过抗原提呈细胞(APCs)负载 前列腺癌酸性磷酸酶（PAP）抗原，继而激活肿瘤 特异的CD8+T细胞，诱导抗前列腺癌免疫应答。这 是FDA首次批准的自体免疫细胞用于治疗肿瘤。
健康时
“肿瘤免疫编辑”(Tumor Immunoediting）
发病时
• Elimination:
• Equilibrium: • Escape:
免疫消除
免疫平衡 免疫逃逸
肿瘤的潜伏期长达10年以上
癌细胞反复进行分裂，约30次后大小约0.7cm时，初次被影像学识别为 “癌症” ； 早期癌症被发现时的大小约是1cm，重量约是1g，其中癌细胞的个数约是10亿个；
据统计，肿瘤发展到临床诊断，所经过的时间约为10年，这期间是防治的黄金时间。
肿瘤的治疗
清除微小病灶、残 余肿瘤细胞；
局部快速切除肿瘤 组织，见效快；
局部减少肿瘤负荷， 全身减轻肿瘤负荷， 对敏感的肿瘤见效 见效快； 快；
增强机体免疫功能；
增强放、化疗的敏 感性； 容易遗漏的微小病 灶或转移病灶。 不敏感肿瘤疗效欠 缺，容易出现放射 性损伤、骨髓抑制 等。 不敏感肿瘤疗效欠 缺； 副作用大，出现脱 发、呕吐等，造成 免疫系（Autologou s Immunotherapy Lymphocytes,AI L），又称为高效CIK细胞。 是从患 者自体外周血（50-100ml）中分离单 个核细胞，经过体外激活扩增培养，得
到的一种在生理条件下能够杀伤肿瘤细
胞的细胞群，主要效应细胞包括MHC限 制性效应细胞（CD3+CD8+细胞毒性T 细胞、CD3+CD4+辅助性T细胞）、非
前列腺癌细胞免疫治疗获得成功的原因
前列腺癌是一个比较 理想的生物治疗模型
发病率高
病情进展 缓慢
“非必需” 组织
肿瘤相关 抗原表达 化疗疗效 有限
内分泌治疗无效的患者，此 时肿瘤负荷较小，机体具有 一定的抗肿瘤能力 Nat Rev Immunol. 2010, 10: 580-593.
PSA、PAP等
NK细胞作用原理
一、NK细胞是人体内抗癌活性的第一道防线，可直接杀死癌细胞，抑
制肿瘤的生长及扩散；
二、NK细胞会抑制肿瘤附近新血管的增生，因此可限制肿瘤取得所需 要的养份进而限制肿瘤生长； 三、NK细胞可直接改善并调节患者的免疫力及神经系统，间接提高患 者之生活品质； 四、副作用低或几乎无副作用。
休 息
第1天 周一
第2天 周二
第3天 周三
第4天 周四
第5天 周五 回输培养 的CIK、 NK、DCIK等细 胞
第6天 周六
第7天 周日
（四） 抗肿瘤效应细胞交替使用方案 第一周 第二周 第三周 第四周 第五周 第六周 D-CIK NK D-CIK NK NK D-CIK
抽 血 30 ml
抽 血 50 ml
肿瘤免疫治疗理论
—“免疫监视”理论 (Immune Surveillance Theory)
“In large, long-lived animals, like most of the warm-blooded vertebrates, inheritable genetic changes must
肿瘤的治疗
攻克癌症
人类的第一次
手术 1809年德国医生McDowell第一次用手术切除卵巢癌，并取得36年生存期的良 好效果。 放疗 1895 年伦琴发现了X 线, 1896 年即用X 线治疗了第1 例晚期乳腺癌。
化疗 化学治疗 上世纪40年代用氮芥治疗恶性淋巴瘤取得显著疗效，自此开始了肿瘤 的化学治疗。50年代以环磷酰胺、氟尿嘧啶合成为标志是化疗的第二里程碑， 70年代顺铂及阿霉素进入临床并得以广泛应用是化疗的第三里程碑。90年代以 后，抗肿瘤的新药不断推出。
SOCS1 是维持机体免疫耐受的重要分子
六、iAPA-细胞
Cytokine IFN, IFN , IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL12, IL-7, IL-15, MCSF, etc. JAK Mal
LPS
TLR 配体
Si-Yi Chen et al. 发现： SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signaling 1) 是一种重要的免疫负调节因子 (antigen presentation attenuator, APA) ，对DC细胞的抗原呈递起负调
Provenge疫苗 治疗晚期前列腺癌的机制
治疗结果
受试者：512名
总体生存期： 对照组: 21.7个月， 治疗组: 25.8个月。 3年存活率： 治疗组 32% ， 对照组 23%。
副作用：主要是发烧、 发冷、疲劳和疼痛。
2011年诺贝尔生理学或医学奖
Bruce A. Beutler
Jules A. Hoffmann
抽血 30ml， 回输 NK细 胞
抽血 50ml， 回输DCIK细 胞
回 输 NK
回 输 DCIK
细 胞 产品
临床信息部
一、CIK细胞
CIK细胞(CytokineInduced Killer，CIK)，即细 胞因子诱导的杀伤细胞，是一 种新型的免疫活性细胞，该细 胞对肿瘤细胞的识别能力很强， 如同“细胞导弹”，能精确 “点射”肿瘤细胞，但不会伤 及“无辜”的正常细胞。尤其 对手术后或放化疗后患者效果 显著，能消除残留微小的转移 病灶，防止癌细胞扩散和复发， 提高机体免疫力。
三、DC-CIK
通过负载肿瘤抗原的DC与CIK的有机 结合（即DC-CIK细胞） 能产生特异性和非特异性的双重抗肿 瘤效应，二者具有一定的互补作用。 DC-CIK细胞不仅能激发、增强肿瘤 患者特异性抗肿瘤免疫应答，有效清 除体内残留病灶，且在患者体内诱发 免疫记忆，从而获得长期的抗瘤效应。 DC-CIK自体细胞免疫治疗可以有效 杀灭术后的残留肿瘤细胞，防治复发 和转移，减轻放化疗的毒副作用，减 轻患者痛苦，提高患者自身免疫机制 和生活质量，延长患者生命。
首次证明人体内天然抗癌活性的存在
Science，1957年 一月 125: 158-160
肿瘤细胞免疫
治疗
临床信息部
免疫分子
免疫细胞
免疫器官
免疫系统
免疫防御、免疫监视、免疫自稳
免疫系统是人体的防御体系 ，一方面清除细菌、病毒等外来 异物，另一方面清除体内衰老的 无功能细胞以及发生突变的细胞 。一个人身上每天有数万亿个细 胞在复制，在复制中，约有万分 之一到百万分之一的细胞会出现 差错，也就是说，每天约有50100万个细胞可发生突变。有的 突变细胞进一步变为癌细胞。
（一） 针对老年肿瘤晚期患者，体质弱、免疫功能极 度低下采取抽少量血多次回输的治疗方案
开始下一个疗程的治疗
第1 天
第4天
第8天
第12天
第14天
第16天
抽血30-40ml外周血
第1次CIK 回输
第2 次 CIK回输
第3次CIK 回输
(二） 化疗联合细胞治疗的增效方案
第1次开 始化疗 第2次开 始化疗
第一周
第二周
7天
化疗前1天抽血50ml， 进行CIK或D-CIK免疫 细胞培养
回输CIK或DCIK等细胞
化疗前1天抽血 50ml，进行CIK或 D-CIK免疫细胞培 养
（三） 体细胞免疫治疗联合放疗的增效方案
放疗前抽外 周血50ml，
上午放疗前
放 疗
放 疗
放 疗
两周后，当 天放疗后回 输免疫细胞
休 息
MHC限制性效应细胞（CD3+CD56+
细胞、CD3-CD56+NK细胞），可有效 辅助恶性肿瘤的治疗。
AIL与CIK培养方法比较 A培养法：
50 ml外周血
PBMC
B培养法：
A培养法（传统CIK）： DI：IFN-γ1000U.ml-1 D2：OKT3 mAb.100ng. ml-1 、IL-2 1000U. ml-1、PHA 100ug.ml-1 B培养法（AIL）：
二、DC细胞
DC细胞寻找肿瘤细胞的“雷达” DC又称树突状细胞。 它是目前发现的功能最为强大的专职 抗原递呈细胞，也是唯一能激活幼稚T 细胞的抗原递呈细胞，在免疫应答的 诱导中具有独特地位。经临床研究的 结果显示，DC细胞可促使患者T细胞 增殖分化，还可激活B淋巴细胞，全 面启动抗体免疫系统产生高效而特异 的抗肿瘤效应，帮助重建肿瘤患者对 肿瘤细胞的免疫监视功能。 DC细胞的功能如同“雷达”，通过在 体内随着血液全身各处主动搜索、识 别肿瘤细胞，并把信息传递给免疫活 性细胞，促进其激活和大量繁殖。
人体免疫与肿瘤的发生
Chester Southam: 在五十年代首次给志愿者注射活的癌细胞 结果: 注射的癌细胞在健康人体内不生长. 注射的癌细胞在癌症病人体内可长成大肿瘤。 结论： 癌症病人体内失去健康人所具有广谱抗癌活性。 研究项目受到伦理学及法律的极大挑战。 研究结果为抗癌界带来极大提示， 1968年被推选成全美抗癌学会主席。