015.脑保护《心血管麻醉及体外循环》胡小琴主编发表日期:2006-10-26 9:49:11 浏览数: 7第十五章脑保护李立环心血管手术后重要脏器的并发症的发生率远远高于其他手术。

据最新报道，美国每年成人心脏手术后脑卒中的发生率高达5％，其中1/3患者死亡，2/3遗留永久性中枢神经后遗症。

Stump的报道更是惊人，他观察到75％的心脏手术患者术后一周内有神经心理学缺陷，一个月后25％的患者仍有异常。

国内虽未见心血管手术后中枢神经系统并发症的发生率的报道，但从我院及其他单位的情况看，均有相当数量的患者术后发生脑并发症。

因此，心血管手术时的脑保护是临床上急需解决的问题。

心血管手术时脑保护的措施可分两类，即非药理学性脑保护及药理学性脑保护。

第一节非药理学性脑保护一、低温中度低温（26～30℃）常规使用于心血管外科手术，就是作为脑或其他重要脏器保护的一种措施。

低温对脑保护作用的机理主要为以下几个方面：（一）降低脑代谢低温降低脑代谢，提高脑对缺血的耐受性。

体温从37℃降到27℃时，CMRO2降低50％，体温降至17℃时、CMRO2低于正常的8％。

低温能显著减轻脑缺血后神经功能障碍和病理损害程度。

如脑缺血损伤发生时脑温维持于36℃与39℃相比，前者纹状体神经细胞死亡数减少25％。

当脑温进一步下降至34℃时，此部位的神经元死亡数几乎接近于零。

虽然低温导致脑氧耗直线下降，但脑低温提供脑保护的同时并不伴有代谢产物积聚的减少。

在比较室颤10min所致的犬全脑缺血模型中，低温组动物全部存活。

而常温组动物全部死亡，但缺血前、中和缺血后大脑皮质内乳酸含量并无差异。

另有的研究并观察到，脑组织的能量储存，ATP浓度，脑组织内游离脂肪酸浓度也无差异。

低温显著降低脑代谢率的同时并伴有脑电波低平，频率缓慢，以至出现爆发性脑电抑制，这些特征常被认为是保护性的。

而可导致与此相似改变的药物如巴比妥类，除对局部脑缺血梗塞范围有少许减少外，对严重全脑缺血并无保护作用。

异氟醚亦可导致脑代谢率下降和脑电活动抑制，但近年来的动物实验未能证明异氟醚对脑缺血所致的损伤有任何保护作用。

在大鼠全脑缺血的模型中，与吸入1.3MAC氟烷相比，1.3MAC异氟醚使脑糖代谢率减少25％，但两组动物大脑皮层，海马和纹状体等部位的组织受损害并无差异。

上述结果表明脑低温保护效果并非与脑温下降呈直线关系，代谢抑制也非低温脑保护的必要条件。

（二）抑制自由基的产生体内危害性较大的自由基有活性氧自由基和脂类过氧化物。

氧自由基过多可使生物大分子引起超氧化反应，分子断裂，破坏细胞结构和功能。

脑缺血缺氧时，自由基的清除系统受到破坏，自由基产生增加。

低温状态下，脑代谢、脑氧耗下降，可改善或维持脑组织的氧供需平衡，减缓自由基的产生与脂类过氧化反应。

（三）抑制兴奋性神经递质合成与释放兴奋性氨基酸谷氨酸和门冬氨酸是脑内最主要的兴奋性神经递质。

谷氨酸在中枢神经系统所有游离氨基酸中含量最高，但其受体分布有明显的区域性差异，以在皮层，海马，新纹状体和小脑含量高。

脑缺血、缺氧，皮层、海马，基底节小脑的浦肯野氏细胞最易受损，可能与这些部位的兴奋性氨基酸受体密集有关。

脑缺血、缺氧，脑兴奋性神经递质（EAA），尤其是谷氨酸大量释放，而脑低温可完全或部分抑制这一反应。

动物实验观察到大鼠局限性脑缺血20min，脑温维持于36℃时、缺血开始后10min、20min和重新灌流后10min。

纹状体组织中谷氨酸浓度较缺血前分别升高6、10和7倍；而维持于33℃和30℃脑温的动物在上述时间内并无明显升高。

兔全脑缺血10min过程中，缺血开始后5min，脑温维持在37℃，兔海马组织内谷氨酸已明显升高并持续至再灌流后10min，而脑温维持于29℃时，谷氨酸浓度未见升高，海马得到组织学上的保护。

但温度对Glu（谷氨酸）释放抑制曲线与预期的低温导致脑代谢率下降曲线并不平行。

虽然脑温为32℃，28℃和22℃均可抑制Glu释放，但Glu的绝对浓度在这三种温度下却以脑温22℃时最高。

（四）抑制白三烯生成，减轻脑水肿花生四烯酸在脂氧化酶的作用下生成白三烯、这类化合物强有力地收缩脑小动脉，改变细胞膜的通透性，使钙离子更易进入细胞内，促使脑血管痉挛，脑细胞继发性缺血，进一步增加毛细血管的通透性，破坏血脑屏障和引起血管性脑水肿，最终导致脑细胞坏死。

低温在降低脑细胞代谢的同时，能降低所有酶的反应速度，抑制花生四烯酸代谢物—白三烯及其他内源性损害因子的产生和释放。

由于抑制环氧化酶与脂氧化酶的活性，减少了有害物质的产生，保护了血脑屏障，故对脑缺血性损伤和脑水肿的形成有保护作用。

另低温对脂氧化酶的抑制更为敏感，可允许清除系统（歧化作用）有效地保护对细胞的损害。

（五）膜稳定作用低温抑制缺血诱导的钾外流，与镁离子有协同作用，低温可增加细胞内镁离子浓度，对细胞膜有稳定作用。

二、控制血糖控制血糖是脑保护的方法之一，已有效地用于可能发生缺血时。

其机理是血糖（脑糖）升高在缺血时产生无氧代谢，使缺血本身乳酸中毒进一步加重，其氢离子浓度增加又加重神经损伤。

动物实验观察到，缺血前的血糖水平明显影响长时间缺血或缺氧后结局，即空腹动物比喂食或脑缺血前输入葡萄糖的动物的结局好的多。

原因可能是由于空腹动物脑组织乳酸水平较后者低。

组织乳酸酸中毒是缺血细胞死亡的重要决定因素，脑组织乳酸水平超过25μg/g脑组织，将导致不可逆性神经学缺陷，而缺血前组织葡萄糖水平又是组织乳酸酸中毒程度的决定因素。

临床上，糖尿病或高血糖病人脑卒中后的预后就差。

从完全性脑缺血和非完全性脑缺血的预后来看，完全缺血长达1小时的动物，组织代谢和生理功能至少可部分恢复，而经受脑血流低于正常的10％的不完全缺血的动物则否。

另不完全缺血的空腹动物或完全缺血的有食动物在缺血30分钟后，脑能量状态都能恢复到接近正常的水平，而非完全缺血的空腹动物在缺血前输入葡萄糖，则遭受严重损害。

虽然高血糖不利于体外循环中的脑保护，但没证据显示低血糖对脑有何种额外的保护作用。

故体外循环中血糖的阈值水平上限不应>7.5mmol/L，下限不应<3.0mmol/L。

值得注意的是，脑糖并非总是与血糖水平保持一致，在快速改变血糖环境时，脑糖有明显的滞后现象。

因此，体外循环中的血糖水平应保持在适宜的稳定状态。

第二节药理学性脑保护理论上药理学脑保护的可能性是建立在神经元损伤的可能机理上的，因此，药理学脑保护的机理包括：降低脑代谢，改善脑血流，控制膜离子流动，阻止兴奋性神经介质释放，清除或拮抗神经毒性物质，而对心血管系统又无明显影响。

一、离子通道阻滞剂（一）钙通道阻滞药脑缺血后，细胞内钙增高是导致细胞损伤的重要生化因素，理论上，凡能阻止细胞内钙升高的药物都具有一定的保护作用。

钙通道阻滞药可阻断钙离子内流入细胞，防止钙在线粒体内聚积，抑制缺血神经元中花生四烯酸的生成，改变脂肪酸代谢，舒张血管。

防止或解除脑血管痉挛，清除自由基，防止血小板聚集，防止血粘度升高，有利于脑皮质供血。

曾有试验观察到脑缺血15～20分钟后应用钙通道阻滞药，其脑血流量都恢复到接近或高于正常水平，12小时内可恢复中枢神经功能，而对照组和地塞米松组脑血流量在1.5小时后即几乎中断，脑血管阻力增高20倍之多，中枢神经功能大部未见恢复。

对各种形式与原因引起的脑缺血，尼莫地平（Nimodhipine）似乎最有前途，主要是因为其直接神经元作用和脑血管扩张作用。

体外循环转流中给予钙通道阻滞药是一值得应用的措施，不仅可望对中枢有保护作用，而且还可有效地控制外周阻力，停机后并有抗心律失常作用，但需警惕此类药物的心血管抑制作用。

（二）钾通道阻滞药理论上苯妥因钠可促进动物完全性脑缺血后的神经恢复，逆转组织病理改变，机理为减慢了缺血神经元释放钾和细胞膜稳定作用。

苯妥因钠可减缓细胞外钾积聚，改善脑血流的分布和能量/底物的运输。

阻抑代谢产物及毒性物质的堆积，但作为脑保护的临床研究目前尚未进行。

（三）钠通道阻滞药理论上，所有的局麻药均可阻滞细胞膜的钠通道，对任何神经，无论是外周或中枢，传入或传出，轴索或胞体、末梢或突触，都有阻滞作用。

作用于外周神经，可产生麻痹，作用于中枢神经，可产生抑制。

但比较依替杜卡因（etidocaine）布比卡因（bupivacaine）和利多卡因（lidocaine）的实验研究却观察到，唯独输入利多卡因受试猴惊厥前眼睑下垂，脑电活动明显减慢，对小的刺激无反应。

一次静脉注射利多卡因3mg/kg，脑氧耗量2 分钟后降低10％，5分钟恢复正常。

一次注入15mg/kg，2分钟后脑氧耗量降低了27％，60分钟内恢复正常。

脑电图的变化与脑氧耗量的变化相平行，随着脑氧耗量的下降，脑电活动进行性减慢。

在比较低温，巴比妥和利多卡因对犬脑氧、葡萄糖消耗及对缺血脑细胞外钾升高的影响的研究中，观察到利多卡因作用于缺血脑时，可减慢钾向细胞外移动的速度和钠向细胞内移动的速度。

当作用于非缺血脑时，其代谢的降低比受巴比妥抑制出现低平脑电图时还多15％～20％，并与低温有明显的协同作用。

钠－钾的膜渗漏和伴随反转运所消耗的能量占脑总能量的绝大部分，这种能量消耗可通过阻断钠－钾的膜渗漏而得到抑制。

在非缺血脑膜稳定可减少钠－钾的运转负荷而得到代谢抑制；在缺血脑膜稳定可延缓膜衰竭的发生，也就是使ATP的耗竭速度，钠－钾的渗漏速度，膜的去极化和伴随的病情恶化延缓。

利多卡因能减轻钠－钾运转系统的负荷，具有抑制突触传递和膜稳定作用，能明显延缓缺血膜衰竭的发生和缺血脑细胞超微结构的改变，推迟不可逆性损害的进程。

另利多卡因能抑制缺血脑游离脂肪酸尤其是花生四烯酸的释放，对脑兴奋性氨基酸的释放也有缓解作用。

体外培养脑细胞的研究表明，利多卡因可减轻乳酸对神经元的损害，能抑制电位依赖性钙内流。

利多卡因对脑缺血复灌后的病理变化也有缓解作用。

但利多卡因作为一种脑保护的措施在临床体外循环中的应用目前尚未见报道。

二、兴奋性神经介质拮抗剂近年来，氨基酸递质及受体的研究获得重大进展。

以特异性受体拮抗剂和放射自显影技术研究发现，脑兴奋性氨基酸受体可分为N－甲基－门冬氨酸受体，使君子氨酸受体和红藻氨酸受体三种。

凡能促使谷氨酸和天门冬氨酸释放或抑制其重吸收的因素均能增强其神经毒性。

递质谷氨酸以依赖钙的形式释放，在海马分子层切片和突触体制备上如少钙或以镁代替钙，则谷氨酸释放明显减少。

中枢神经系统主要以摄取（重吸收）来终止内源性谷氨酸和门冬氨酸的兴奋作用。

摄取是一需能过程，需要ATP提供能量，并需镁－ATP酶激活系统进行驱动。

脑缺血时，脑能量缺乏，ATP耗竭，钾外流引起突触前膜去极化，促使囊泡中兴奋性氨基酸释放；同时细胞外钾的增加和突触前膜去极化又抑制突触前膜对EAA（兴奋性氨基酸）的摄取，结果使细胞外EAA浓度大大升高，兴奋性氨基酸受体持续而剧烈地兴奋，最终导致细胞死亡。