标准的乳腺癌化疗方案标准的乳腺癌化疗方案佐伯俊昭等乳腺癌的药物治疗随着新型抗癌药引入临床,以确立新的标准化疗方案为目的Ⅲ期随机比较试验在全世界展开。

日本固有的化疗方案是否比国际标准化疗方案更好,客观上评价很困难,因为国际标准化疗方案是依据循证的临床结果确定的。

乳腺癌药物疗法的位置是依据临床分期,合理选择外科治疗、放疗及药物疗法。

参考美国乳腺癌治疗的疗效判定标准,结合各个病期的化疗目的,安排各种疗法的顺序(表1)。

表1 乳腺癌的进行度与治疗方法的选择病期0期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期频率(%)121441183311810417治疗方案手术手术手术→化疗化疗→手术化疗、放疗目的治愈治愈治愈治愈支持治疗5年生存率(%)9890705015一、辅助化疗是否实施辅助化疗是在准确判定每个病例复发的危险性,并参考相应病例化疗预后改善价值,向患者充分说明基础上实施的。

辅助化疗对何种人群有效,早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTG)的多因素分析结果是,实施辅助化疗可显著改善乳腺癌患者的健存率(DFS)、总生存率(OS),同时辅助化疗方法宜选择参照1998年在St.G allen乳腺癌辅助化疗国际会议讨论后推荐的标准化疗方案。

不过淋巴结转移阴性病例具有一定复发危险性,是否需要辅助化疗必须明确。

对淋巴结转移阴性病例中的年龄36岁以上、肿瘤直径1cm以下、激素受体阳性、组织学异型性1级者为低危险性组,满足上述条件者的复发危险性小。

不过即使1cm以下的肿瘤,倘若新的预后因素HER2(c2erb2B2)表达,据说复发危险性即增加,故可作为预后及预测预后的因素。

11辅助疗法的种类辅助治疗包括化疗和激素疗法,适应证根据有无闭经、激素受体等进一步细分。

治疗内容以St.G allen乳腺癌辅助化疗国际会议推荐治疗作为标准。

不过,对淋巴结转移10个以上的高危险性组病例,也适用于干细胞移植的超大剂量化疗,但尚不作为推荐治疗。

21辅助化疗方案的种类与治疗期间欧洲多用CMF方案,而北美为以蒽环类药物为基础的AC、FAC及FEC方案等。

关于CMF 方案的方法及用药量各种各样,日本的方案为环磷酰胺(CPA)100mg第1～14天口服+氨甲喋呤(M TX)40mg/m2第1、8天静点+52氟尿嘧啶(52FU)500mg/m2第1、8天静点,28天为1疗程,常规实施6个疗程。

美国国立卫生院(N IH)及St.G allen乳腺癌辅助化疗国际会议81对宫颈癌的放疗加化疗放疗肿瘤协作小组(R TO G)9001、西南肿瘤协作小组(SWO G)8797及妇科肿瘤协作小组(G O G) 123,分别进行了单纯放疗与放疗加顺铂±52 FU的比较,结果联用化疗组3年生存率明显增加,生存时间也明显延长。

G O G85进行了放疗加羟基脲与放疗加顺铂+52FU的比较,后者的3年生存率明显高于前者。

G O G120行放疗加顺铂、放疗加顺铂+52FU+羟基脲、放疗+羟基脲等3组比较实验,含顺铂的两组3年生存率65%,明显高于不含顺铂组的47%。

综上,NCI推荐在需放疗为主要治疗时,最好联合化疗。

钱冬梅译也认为CMF方案中CPA口服用药的疗效比CPA静点法更好,同时包括蒽环类药物的化疗方案比CMF方案等的疗效为好。

蒽环类药物主要是表阿霉素(EPI)或阿霉素(ADM),并通常与CPA及52FU联用。

但EC(EPI+CPA)方案、AC(ADM+CPA)方案+FEC(52FU+ EPI+CPA)方案及FAC(52FU+ADM+CPA)方案等包括52FU的多剂联合用药方法的优劣尚无定论。

以转移乳腺癌为对象的AC方案和CAF方案的小规模的比较试验显示,有效率和生存率无差别,52FU的有效性尚未定论。

不过N IH2000国际会议的意见是乳腺癌辅助化疗方案是CAF、CEF>AC、EC的顺序。

关于辅助化疗应用紫杉醇的临床试验有CAL G B9344试验,试验的设计是多单位共同实施AC方案4个疗程vsAC方案4个疗程+紫杉醇4个疗程的比较试验,中期结果分析发现,后者DFS明显比前者长,但随着观察时间的延长两组之间的差别将消失。

N IH及St.G allen乳腺癌辅助化疗国际会议中,目前不推荐增加紫杉醇的方案作为标准方法。

包括泰索蒂的临床试验结果尚未得出结论。

国外也有术前新辅助化疗的临床试验的NSABP B227计划,而术后辅助化疗的NSABP B230计划是AC +泰索蒂(TXT)方案vs A T(ADM+TXT)vs TAC(TXT+ADM+CPA)3种方法的比较试验。

ECO G(欧洲癌症协作组)对HER2阴性病例实施紫杉醇每隔3周及1周vs泰索蒂每隔3周及1周用药法的比较试验,而NCCTG对HER2阳性病例则实施增加分子靶药物的临床试验(表2)。

日本广泛应用的辅助化疗药物有口服氟尿嘧啶,关于是否对乳腺癌有效,虽有ACETBC 的试验结果,但因每个试验的病例较少,且多为不完全病例,用多因素分析则发现每个试验的证据质量较低,同时治疗方法的比较也缺乏循证。

关于口服氟尿嘧啶药物与世界标准化方法CMF和FEC方案的比较试验尚无报道。

因此,从循证考虑的日本辅助化疗方法是国际认可的标准化疗方案CMF和包括蒽环类药物的联合方案。

但AC方案及FEC方案中的蒽环类药物的用药法和用量与欧美不同。

实际上临床医师可根据闭经状况、年龄、淋巴结转移个数及激素受体等选择口服或静脉用药,而不能简单选择口服药物。

表2 包括三苯氧胺的乳腺癌辅助化疗NSABP B227(术前化疗)AC方案4个疗程→手术vs AC方案4个疗程→手术→TXT(100)4个疗程AC方案4个疗程→TXT(100)4个疗程→手术NSABP B230AC方案→TXT vs AT方案vs TAC方案ECO G(HER2阴性病例)AC方案4个疗程→TXL间隔3周vs TXL间隔1周vs TXT间隔3周vs TXT间隔1周NCCTG(HER2阳性病例)AC方案4个疗程→TXL间隔3周vs TXL间隔3周+分子靶药物vs TXT间隔3周vs TXT3周间隔+分子靶药物AC方案:ADM+CPM;TXL;紫杉醇;TXT;泰索蒂二、进行期及复发乳腺癌的治疗11进行化疗的意义对转移性乳腺癌化疗的目的不仅是治疗,也是缓解症状。

不过与第一次治疗的缓解疗法的比较试验几乎没有。

治疗目的是延长生命或延长肿瘤进展时间(TTP),临床经验证实化疗有效。

对转移性乳腺癌第一次化疗可以改善生存率的临床证据几乎没有,乳腺癌是化疗中等度敏感的肿瘤,对转移性乳腺癌实施化疗已获得认同。

进行期和复发乳腺癌治疗的目的是缓解症状。

对生命的危险状态(发生重要脏器转移、推测短时间内全身状态恶化),可望能成为有较高有效率的治疗方法。

不过对内分泌治疗也有敏感的病例,只是在无生命危险时应选择内分泌治疗。

对适应做全身治疗的病例,可选择以下标准疗法。

21化疗方案的选择进行期和复发乳腺癌的首选化疗药物是蒽环类药物和紫杉醇类药物,单剂和多剂联合化疗相比,以联合用药为好。

原发性与转移乳腺癌的治疗方法应相同,辅助治疗可变更用法及用量,虽进行期和复发乳腺癌化疗目的都是缓解症状,但原发性也有以治愈为目的的,但须参照国际标准进行。

31第一次化疗实际上包括蒽环类药物的多剂联合用药是标准化疗方案,尤其与CPA和52FU联合用药的CAF、CEF、AC及EC方案应用广泛。

DOX 有累积性心脏毒性,当总量达到450～550mg/m2时心力衰竭发生率急剧增加。

在相同摩尔时,EPI与DOX相比心毒性轻微,累积用药量也远大于DOX。

DOX与EPI 的随机比较试验表明,CAF方案与FEC方案疗效相同,心毒性以外的不良反应也是EPI比DOX少。

日本临床肿瘤学试验组(J CO G)报告,AC方案(DOX40mg/m2+CPA500mg/m2,每隔3周重复)或DOX20mg/m2第1、8天+ CPA100mg第1～14天,每4周重复,均是安全的治疗方法。

一般DOX每3～4周40～60mg/ m2,EPI 每3～4周60～75mg/m2投予之。

紫杉醇类药物的泰索蒂的1次治疗的单剂有效率是19%～67%,以前有蒽环类药物治疗过的病例则有效率降低。

辅助化疗应用蒽环类药物也以单剂作为1次治疗。

NCI2Canada临床试验每3周100mg/m2开始,其中20.8%可见伴有中性粒细胞减少,60%的病例可并发过敏样症状。

尔后减量至75mg/m2时其有效率降至40%(95%CI、40%～69%),随之伴中性粒细胞减少的并发率也降低。

另一方面,当用药总量超过400mg/m2时,并发浮肿的可能性增加,Memorial Sloan2K ettering的临床⒈期试验结果是,每3周用100mg/m2的有效率是54%(95%可信限CI:37%～71%),其中51%患者必须减量,理由是3级以上的中性粒细胞减少为20%、体液潴留为81%,另外,不得不终止治疗的病例为30%。

法国研究小组应用100mg/m2治疗31例,获得6717%(95%CI: 49%～83%)的高有效率。

辅助化疗即使用蒽环类药物,前次辅助治疗至复发至少经过1年以上,且蒽环类药物换算为阿霉素在240mg/m2以下的病例,应用蒽环类药物与其他同时并用最有效。

NCIC2CTG Ⅱ期临床试验包括A T方案(ADM50mg/m2+泰索蒂75mg/m2)和AC方案(AMD60mg/m2 +CPA600mg/m2)的随机比较试验,两个试验均是间隔3周,最多实施8个疗程。

429例的有效率分别是A T方案60%(CR11%、PR49%)、AC 方案47%(CR7%、PR40%),结果A T方案的TTP呈有意义延长。

在毒性中, LV EF降低20%以上者是AC方案10%、A T 方案3%,伴发热性中性粒细胞减少是AC 10%、A T5%,临床上充血性心力衰竭是AC 10%、A T33%,可见A T方案并发不良反应重,但无治疗关联性死亡。

日本Ⅰ期临床试验A T 方案用药量是(ADM50mg/m2+泰索蒂60mg/ m2),Ⅱ期临床试验获得约70%奏效率。

CMF 方案多用于乳腺癌的术后辅助化疗,历史上也曾用CMF方案作为转移性乳腺癌的化疗方法,日本也试用古典的化疗方案,哪种方案更好无临床证据。

St.G allen2001国际乳腺癌会议确认传统CMF方案中仅将CPA752100mg/m2改为口服可与包括蒽环类药物化疗方案相媲美。

41第二次化疗倘若在第一次治疗中没有选择蒽环类药物和紫杉醇类药物,第二次化疗则比较容易选择。

不过第一次如选择A T方案化疗,第二次药物目前尚不好确定。

术后辅助化疗或进行期复发癌仅用蒽环类药物的病例,应用紫杉醇已证明有效。

关于泰索蒂的疗效,EOR TC 报告对24例患者应用泰索蒂100mg/m2间隔3周用药,有效率为58%(95% CI37%～78%、PR:13/24、54%;CR:1/13、7%)。