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Gefitinib 于2003 年5 月被美国FDA 批准， 用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)，并已于2005 年3 月在中国获 准上市。
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pyralo-/吡咯并-/吡啶并 嘧啶
这类化合物对EGFR酪氨酸激酶 也具有高度的选择性。
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CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸 激酶抑制剂。
PKI 166--在体内实验中，口服应用 并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与 EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。
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EGFR 与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与erbB 家族其 它成员形成的异源二聚体。
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表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。
copyright 20R靶向抗体：
C225(又名Cetuximab,Erbitux)为目前唯 一获准上市的新型人- 鼠单克隆嵌合抗 EGFR 抗体
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体外研究资料表明，C225能阻断EGF 诱导的EGFR磷酸化，并促进EGFR的 内吞降解，进而减弱下游信号通路的 传递。同时它还可以通过下调VEGF等 相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转 移。
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其他尚在研究的EGFR靶向抗体包括：
ABX-EGF、MDX447、EMD72000 （Matuzumab）、Mab425及MINT5等。
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其它
1.免疫导向疗法 配体-毒素和免疫毒素联结物 2.基因治疗 反义核苷酸策略
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反义核苷酸策略
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反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链 DNA或RNA，它具有与某些mRNA互补的 序列并与之结合从而抑制其翻译成相应的 蛋白质，例如：表皮生长因子（EGFR）或 它的某一个配体。这种方法具有很高的敏 感性并有可能用于疾病的治疗，包括抗癌 治疗。
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表皮生长因子受体(EGFR)信号 转导途径在调节肿瘤细胞的生长、 损伤修复和生存、新生血管生成、 侵袭和转移中具有重要的作用， 同时在相当一部分的人类肿瘤中 都有表达。
这些合成物在体外实验、裸鼠和 人类恶性肿瘤异种移植物实验中都表 现出抑制肿瘤的作用。
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进一步的引起关注的发展是一种融合蛋白 的开发，这种蛋白是一种EGFR配体与酪氨 酸激酶（TK）抑制剂的合成物。
例如，人类表皮生长因子（EGF）与 genestein的合成物，genestein是一种天 然的酪氨酸激酶抑制剂，它能在低浓度的 条件下快速地发动细胞凋亡。
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当EGF样生长因子靶向的反义核苷酸 和EGFR单克隆抗体联合应用时，同样 也能得到累加的细胞抑制作用，这提 示通过多途径来抑制EGFR通路的治疗 方法要比单一治疗方法更有效。
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EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、 转化生长因子TGFα 、amphiregulin、肝 素结合表皮生长因子、betacellulin等。其 中EGF和转化生长因子TGFα是EGFR最重 要的两个配体。
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Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选 择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能够 高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK 结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、 胰腺癌。
Lapatinib (GW572016)是一口服吸收酪 氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR 和 Her2 的TK 部分的两个靶点，主要不良反 应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。 。
酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争 性地与ATP结合位点结合从而阻
断配体激活表皮生长因子受体
（EGFR）。他们的小分子结构使 其能轻松地进入肿瘤并且能通过口 服用药。
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多种酪氨酸激酶抑制剂在开 发中，其中最常用的为：
1.喹唑啉类
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配体-毒素和免疫毒 素联结物
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配体-毒素和免疫毒素联结物分别 由抗表皮生长因子受体（EGFR）的抗 体或EGFR配体与强效的细胞毒素（例 如：假单胞菌外毒素A或蓖麻毒素）通 过联结反应而生成。
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表皮细胞生长因子受体（EGFR）广 泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤 细胞当中 ：
非小细胞肺癌 乳腺癌 结直肠癌 胃癌 前列腺癌 卵巢癌 头颈部肿瘤
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以 EGFR为靶点的药物主要 有:
1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制 剂(TKI)
吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、 GW-2016及CI-1033
2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb)
西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及 EMD 72000等。
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表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率， 单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很 小的。
单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR，抑 制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促 进EGFR的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效 应。
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以EGFR为靶点的抗肿瘤药物
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EGFR的蛋白结构由三部分组成：
1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域， 由621个氨基酸残基组成。 2.跨膜区：锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构 成螺旋状结构的中间跨膜区域。 3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基 端区域，包含542个氨基酸残基。
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在细胞中有多种内源性和外源性的核 酸酶能降解寡聚核苷酸，因此降低药 物的生物利用度，这可能成为反义核 苷酸治疗方法的潜在障碍。
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谢 谢！
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谢谢！
PD 158780--吡啶并嘧啶的一种衍生 物，能有效地对抗EGFR家族的所有成 员。
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单克隆抗体(MAb)
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与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体 （EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时， 具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的 细胞通路是一种具有极高特异性的作用方 式。
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在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑
制肿瘤细胞时， Gefitinib 表现出剂量依 赖性的协同作用。同样的， Gefitinib 在
与放射治疗同时应用时，也具有累加和协 同作用。
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Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑
制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括 非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵 巢癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌。
Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面
生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK ） 催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR 生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤 作用。
这些联结物与EGFR结合后进入细 胞内抑制蛋白合成并诱导细胞死亡。
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能直接作用于EGFR的配体-毒素 联结物包括heregulin/neu分化因子、 EGF或转化生长因子（TGF）-α与多 种毒素而通过结合反应而生成的产物。