▪1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫 那(muromonab-CD3／Orthoclone OKT3)，用于预防 器官移植术后急性排异反应。
▪从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自 身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因 能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在 肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。
单抗的结构特点
▪体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤； ▪分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小； ▪所携带的弹头脱离后，可较快被清除； ▪循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；
▪能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达 到治疗目的。
单 克 隆 抗 体 抗 肿 瘤 机 制
单克隆抗体药的合理应用原则
人源к恒定区
人源IgG1的Fc片断
利妥昔单抗
1997年11月上市，是第1个应用于临床的肿瘤靶 向治疗药物，与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依 赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的 溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导 B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。
临亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。
▪6）一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺 素、肾上腺皮质激素、苯海拉明、支气管扩 张剂和吸氧。
▪7）蛋白结构会在胃肠道中变性，所以必须通过静 脉给药。
▪8）单克隆抗体不通过肝脏代谢，故无明显药物相 互作用。
单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题
▪1）嵌合型单克隆抗体进入人体后，有可能引发种 属排斥反应，导致人抗鼠抗体(HAMA)的产生，引起 严重过敏反应和其他不良反应；
化疗细胞毒药物 杀灭迅速分化的肿瘤细胞
免疫治疗 激发机体特异性免疫应答
近代肿瘤内科治疗的重要里程碑
1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶
1970s发现顺铂、阿霉素 1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂
2000s靶向治疗、诊疗个体化
传统化疗的缺点
▪ 非特异性杀伤 ▪ 耐药 ▪ 疗效达到平台 ▪ 某些肿瘤治疗困难 ▪ 毒副反应明显
目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物
不同抗肿瘤药物作用机制
（一）分子靶向治疗药物分类
▪目前尚无统一分类标准 ▪按照分子量大小分类
1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等 ▪根据作用机制分类： 1)单克隆抗体：如利妥昔单抗 2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度 4)其他：硼替佐米
▪2）实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹，单克隆 抗体难以穿透此屏障；
▪3）单克隆抗体生产成本及价格均非常昂贵； ▪4）肿瘤细胞具有异质性，单一清除含有某种受体
的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤。
（二）、代表药物临床应用
利妥昔单抗(Rituximab、美罗华) -抗CD20单克隆抗体
可与CD20特异结 合的鼠源可变区
CD33 CD20 EGFR CD20
人源化卡利霉素偶联物 鼠源性、钇90偶联物 人型、非偶联物 嵌合型、非偶联物
碘131-托西莫单抗 CD20 鼠源性、碘131偶联物
曲妥珠单抗
HER-2 人源化、非偶联物
适应症
慢性粒细胞白血病 结直肠癌、非鳞型
NSCLC和乳腺癌 结直肠癌、头颈部肿
瘤 急性骨髓性白血病
靶向药物的分类
▪ 细胞增殖： 抑制CDK，cyclin活性 HMK1275 ▪ 细胞凋亡： Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL G3139,Forminivirson/ ▪ 信号转导通路 ： ➢ PKC： ISIS 3521, SCH66336, LY317615 ➢ Ras途径 ： • EGFR，PDGFR等： ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab • raf kinase ：BAY 43-9006，ISIS 5132 • MAPK ：R115777, BAY 43-9006 ▪ 血管生成 VEGF,PDGF,FGF,TGF： Bevacizumab 血管生成抑制因子
▪此外，该酶还与肿瘤的转移、血管生成及肿瘤对化 疗的耐药性有关。
▪对酪氨酸激酶抑制剂的研究，是目前抗肿瘤药物研 发的热点。
▪蛋白酪氨酸激酶是信号转导中的关键酶之一，可催 化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到底物蛋白的酪 氨酸残基上并使其磷酸化，经磷酸化的蛋白质可通 过复杂的信号转导途径作用于一系列底物蛋白，并 产生多种生物学效应，调节细胞的生长、分化、黏 附、运动和死亡，与包括肿瘤在内的许多人类疾病 相关。
▪1）对妊娠及哺乳期妇女、严重骨髓抑制者、过敏或 敏感体质者禁用。
▪2）在一些患者中重复应用会导致显著的免疫球蛋白 水平下降，甚至并发肺部感染。
▪3）对肺疾患者、充血性心衰者、肝肾功能不全者、 高血压、心脏病者慎用。
▪4）注意单克隆抗体综合征。
单克隆抗体药的合理应用原则
▪5）单克隆抗体首次输液反应发生率较高， 为预防发生严重的过敏反应，可于给药前先 行口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。
▪抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即 ～莫单抗(-momab)为鼠源性、～昔单抗(-ximab)为 嵌合型、～珠单抗(-zumab)为人源化、 ～目单抗(mumab)为人型单克隆抗体。
单 克 隆 抗 体 的 结 构
单克隆抗体分类
▪抗肿瘤单抗分两类：
▪1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞 ，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗 CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内 皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等；
▪2002至2009年美国和欧洲共批准上市了10个抗肿瘤 激酶抑制剂，占同时批准30个抗肿瘤新药的三分之 一。
▪抑制剂的化学结构不同，抑制细胞内信号通路靶激 酶也不相同。
▪第一代酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼，其抗表皮 生长因子酪氨酸激酶抑制作用已获得临床研究支持 。但临床应用中发现，此类药物有效率仅为9％-18 ％ ，而且会引起肿瘤细胞的耐药。
非何杰金淋巴瘤 结直肠癌 非何杰金淋巴瘤、类
风湿性关节炎 非何杰金淋巴瘤
HER-2过表达的乳 腺癌
目前常用小分子靶向药物
▪ 小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼，厄洛替尼 克唑替尼 拉帕替尼
▪ Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂： imatinib (Glivec，格列卫) ▪ 多靶点激酶抑制剂：索拉非尼，舒尼替尼
Angiostatin,Endostatin ▪ 肿瘤转移、侵袭 ：基质金属蛋白酶(MMP) Marimastat ▪ 肿瘤耐药 ：P-gp XR9576 MRP, LRP,GST,PKC,TopoII等 ▪ 致病基因 ：抑制突变基因产物形成 反义寡核苷酸，SiRNA 修复、去除致病基因 同源重
组、基因敲除 ▪ 其他 ：端粒及端粒酶、DNA 拓扑异构酶、泛素化途径调控因子
非小细胞肺癌 40 - 80%
前列腺癌
40 - 70%
乳腺癌
14 - 90%
结直肠癌
45 - 80%
胃癌
30 - 60%
胰腺癌
30 - 50%
卵巢癌
35 - 60%
头颈癌
70 – 90%
高表达通常与以下有关: 浸润 转移 疾病晚期 预后差 对化疗放疗及内分泌治疗抗拒
理想的靶向抗肿瘤药物
▪与靶分子高特异性结合 ▪与靶分子结合时呈高亲合力 ▪分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 ▪稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的
分子靶向治疗
在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可 以是肿瘤细胞上的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段） ，来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择 与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死 亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治 疗又被称为“生物导弹”。
靶向治疗层次
器官靶向
细胞靶向
分子靶向
某种药物或方法只对某个器官的肿 瘤有效，如肿瘤的介入治疗、射频 热疗等。
只针对某种类别的肿瘤细胞，药物或制 剂进入体内后可选择性地与这类细胞特 异性地结合，从而消灭肿瘤细胞，如 I131、希罗达、脂质体阿霉素等。
针对肿瘤细胞特有的受体，关键基因和调 控分子为靶点的治疗（阻断癌细胞信号传 导通路中某一个分子靶点），抑制肿瘤细 胞生长的方法。
药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。
1 是一种对恶性表型非常重要的大分子
理
想
2 在重要的器官和组织中无明显表达
的
肿
3 具有生物相关性
瘤
靶
4 能在临床标本中重复检测
点 5 与临床结果具有明显相关性
人类肿瘤的EGFR表达情况
肿瘤高EGFR表达 :
肿瘤分子靶向药物概述
绍兴市中医院
内容提要
▪一、靶向治疗药物概述 ▪二、靶向药物分类及代表药物简介 ▪三、分子靶向药物面临的问题 ▪四、常见肿瘤靶向药物选择的靶点检测
▪一、靶向治疗药物概述
肿瘤的主要治疗方式
手术 局部治疗，射频，介入
放疗 局部杀灭快速分化的肿瘤细胞
靶向治疗 特异性抑制肿瘤生长关键途径
1 选择性杀伤作用肿瘤细胞
靶
向
2 具有更高的疗效，毒性更低
药
物
优
3 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用
点
4 对耐药性细胞的杀伤作用
靶向治疗
▪ 肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其 他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把 治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器 官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高 疗效、减少毒副作用的一种方法。