评价：不符合注册分类5
- 试验研究的依据不充分
XXX



药效学：试验项目较少，试验2个剂量组 、动 物数均不符合要求 一般药理：剂量偏低；动物数、组别（2个剂量 组）均不符合要求。未提供机能协调试验。 长毒：2个剂量组；未提供病理检查和照片，检 测指标偏少。
结论：申报资料不支持临床前安全性和有效性
- 前期论证不充分，目标定位不清 XXX 抗肿瘤药


动物药效 临床针对性：治疗/辅助治疗/改善症状？ 模型选择？ 指标选择？ 作用机制：与已有的同类作用机制比较特点? 进行临床研究的有效性支持 ？
- 缺乏阶段性中期评估，延误时机
XXX
• 适应证:治疗慢性疾病 • 动物试验: 药效与毒性剂量接近 • 适应证调整？ - 疑难、危重疾病 - 用药周期短 • 试验剂量调整？ - 剂量设置是否适当 ？ - 药效剂量重新调整 ？ • 制剂调整 ？ 多次使用有明显的局部刺激性
常见研发问题



有效性评价 - 适应证/功能主治支持力度不足 安全性评价 - 难以保证临床用药人群安全性 潜在严重的、不可接受的后果 综合评价 - 与已上市品种比较无明显优势 （安全性、有效性、顺应性）
重点内容
二、研发与申报实例浅析
- 新化学结构/有效成分 - 新有效部位（中药） - 新剂型 - 新复方制剂 - 新适应证/功能主治
-
试验研究不全面，依据不充分
XXX 抗结核药
• 用药人群: 生育期及围产哺乳期者? - I- III段试验 • 临床反复使用? - 非啮齿类动物9个月长毒 • 40%的药物去向不明 - 提供对代谢产物的初步研究
- 忽视各学科试验的综合利弊评价
XXX注射液
适应证: 治疗肝癌 药效学：S180肉瘤有一定抑制 肝癌腹水瘤无明显抑制 生命延长率过低 肿癌评价指标少 -抑瘤作用？裸鼠试验？ 问题： 药效支持肝癌治疗的依据不充分 药效与中毒剂量接近 重要组织器官的毒性：CNS
中药1

注册分类1 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物 等物质中提取的有效成份及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从植物、动物、 矿物等物质中提取得到的天然的单一成份 及其制剂，其单一成份的含量应当占总提 取物的90%以上。 药理: 药效、药代 毒理: 急毒、一般药理、长毒 遗传、生殖、致癌等
中药1
杨志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13)
规避研发风险 提高研发效率
研发关注
熟悉法律法规 了解技术要求 论证新药立项 规划药物研发 分析阶段研究 检验研发目标
立研环节
药学 研究基础
沙立度胺(反应停)
上纪50年代德国研制 - 用于早孕反应 致畸及周围神经疾病 FDA 1998年批准上市 - 用于麻风病 近年：抗炎、免疫调节及抗血管生成作用 多发性骨髓瘤 恶性间皮瘤 AIDS相关的卡伯氏肉瘤等
-
试验研究不全面，依据不充分
XXX 注射液
1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍 2.急性颅脑损伤 动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率 > 模型组 远期效果：缺乏药效试验 立题依据？ 适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？
- 忽视各学科试验的综合利弊评价


背景提示: 过氧化物酶体增生物激活受体( PPAR )类药 - 肝脏、心脏毒性及潜在致癌性 - 长毒：大鼠、猴有较明显心、肝毒性 - 潜在风险:补充动物致癌性试验 PPAR类药物 - 临床治疗并非唯一不能替代 - 与现有药物比不占绝对优势
重点介绍
-2
• 新的有效部位
新药研发挑战 技术瓶颈制约 经验储备不足 研发盲从性大 创新失败率高

石永进
中国处方药 , 2010, (02)
失败原因分析

疗效不佳、毒性反应、临床ADR 占NME中止的 50％～86％ Ⅰ期临床： 30% Ⅱ期临床： 33% Ⅲ期临床： 30% IV期、上市后： ？
研发风险
据统计仅<5% 化合物通过初筛进入IND 其中 < 2%上市 失败原因 动物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人体ADR： 10 % 药代： 39 %（已明显降低） - 生物利用度 - 关联靶器官 - 代谢产物
（中药 ）
注册分类5 （中药 ） 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物 等物质中提取的有效部位及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从单一植物、 动物、矿物等物质中提取的一类或数类成 份组成的有效部位及其制剂，其有效部位 含量应占提取物的50％以上。
药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒
注册分类5 （中药 ） 除按要求提供申报资料外，尚需提供以 下资料：
新药研发立项 与注册申报问题浅析
（中药、化药）
（仅代表个人观点） 程鲁榕
主要内容 一、新药研发立项概述 二、研发与申报实例浅析 三、小结
主要内容
一、新药研发立项概述
- 新药定义 - 研发风险 - 研发风险规避
新药定义
《药品注册管理办法》2007年 第十二条 新药申请，是指未曾在 中国境内上市销售的药品的注册申 请。 对已上市药品改变剂型、改变给药 途径、增加新适应症的药品注册按 照新药申请的程序申报。
21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。 + 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 + 25、致癌试验资料及文献资料。 + 26、依赖性试验资料及文献资料。 +
-
各个专业研究之间的关联影响

质量研究 例1：未对光学异构体杂质进行定量控制， 稳定性研究也未进行光学异构体的稳定 性研究 稳定性研究 例2：考察项目不全，缺乏澄明度、无菌 保证、有关物质等检查

-
各个专业研究之间的关联影响

原料药质量标准 具有遗传毒性杂质A、B 对遗传毒性杂质的限度 制定的限度：10ppm 评价：高于欧盟制定的限度 补充：毒理学研究相关资料
药理毒理
临床
研究支持
目标定位
新药立项关注




临床病例 疾病周期 评价指标 临床研究
-
选择难易 药物特点 难易程度 风险环节
关注立项背景调研 - 与研究药物相关背景 如结构/组分，物理化学特性 同类药物结构/组分的可能作用机制 同类药物的相关试验数据与文献 - 上市情况（安全、有效） - 重要ADR：最新报道 说明书修改
- 忽视利弊的权衡

XXX
心脏疾病
注射液






一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制 急毒；注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁， 药后5min内死亡 长毒：大鼠安全范围 2倍 犬为1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥） 生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显 著增高；孕鼠吸收胎明显增加。 毒性与药效剂量接近，毒性明显 结论：安全范围窄，无法保证临床试验的安全性。
背景调研

SFDA 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂 （2000-2010年） - 2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片） 和其复方制剂） 同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。 与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持 其可增加心血管风险这一结论 SFDA 2011年 国食药监安[2011]55号- 关于将含右丙氧芬的药品制剂 逐步撤出我国市场的通知（1957-2010年） 存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命
重点介绍
-1
•
新的化学结构/有效成分 - 全新结构/成分/组分 - 结构改造/组分优化 （中药、化药）
化药1 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料 药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新 的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物 中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少 组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均 未批准的新适应症。
③申请由同类成份组成的未在国内上市 销售的从单一植物、动物、矿物等物质 中提取的有效部位及其制剂，如其中含 有已上市销售的从植物、动物、矿物等 中提取的有效成份，则应当与该有效成 份进行药效学及其他方面的比较，以证 明其优势和特点。
常见问题 - 前期论证不充分，类别定位不清 - 试验研究的依据不充分 - 忽视利弊的权衡
关注 -研发立项背景调研


SFDA撤销甲磺酸培高利特（1988-2008年） 美撤市: 增加心脏瓣膜损害的风险 SFDA撤销盐酸芬氟拉明（1973-2009年） - 引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰 竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、 恶心、头晕等严重不良反应 - 用于减肥风险利弊
立项关注
化药1 - 长期毒性结合毒代动力学 - 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药 效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性） 在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能 提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无 关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂 量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提 供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性 （一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料 （如生殖毒性）。
化药1

- 由多组份制备为较少组份的药物：如其组份中不 含说明6所述物质（新药或其代谢产物的结构与已 知致癌物质的结构相似的），可免报资料23～25。 - 新的复方制剂：报送22资料。一般应提供与单药 比较的重复给药毒性试验，如该试验示其毒性不 增加，毒性靶器官也未改变，可不提供资料27。 如其动物药代动力学结果显示无重大改变，可免 报资料23～25。 - 新适应症：报送药效，毒理资料根据使用的剂量 和周期