2 糜酶与心血管疾病的关系
大量研究表明 [1, 5 - 8 ] ,糜酶与心血管疾病密切相关 ,在高 血压病 、心肌梗死 、心肌病 、心力衰竭 、冠脉支架植入术后再 狭窄 、动脉粥样硬化 (AS)及动脉瘤等疾病的发病中具有重要 作用 ,但其确切的分子机制尚不明了 。目前部分学者认为来 源于肥大细胞的糜酶是病理状态下心血管组织 AngⅡ生成的 主要途径 [5, 6, 8 ] ,糜酶介导的 AngⅡ参与诸多心血管疾病的发 生和发展 ,并将在临床实践中应用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE I)治疗无效的原因 (诸如醛固酮脱逸 、AngⅡ反跳等 )归
- β1 signaling upon stimulation and degranulation of rat serosal mast cells: a novel function for chymase [ J ]. FASEB J, 2001, 15
( 6) : 1377 - 1388. [ 5 ] Doggrell SA ,W anstall JC. Vascular chymase: pathophysiological role
宁夏医学杂志 2010年 1月第 32卷第 1期 N ingxia Med J, Jan12010, Vol 32, No11
文章编号 : 1001 - 5949 (2010) 01 - 0091 - 02
糜酶与心血管疾病间关系的研究进展
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·综 述 ·
赵晓燕 1 ,苏金林 2 ,张兴凯 1 (审校 ) [关键词 ] 糜酶 ;心血管 ;研究进展 [中图分类号 ] R541 [文献标识码 ] A
2. 3 糜酶与心力衰竭 :神经内分泌的过度激活与心力衰
竭的发生 、发展 ,甚至恶化密不可分 。在这一病理过程中 , AngⅡ起至关重要的作用 。自从发现心脏的糜酶后 ,人们对 旁路产生的 AngⅡ致心衰作用争论不休 、观点不一 ,最新的人 体研究结果 [7 ]亦不能统一大家的认识 。近年日本学者 [12 ]观 察了 CH I对仓鼠急性心梗后心功能和生存率的影响 ,结果表 明急性心梗 3d后心肌组织的 ACE和糜酶活性均明显增高 , 而 CH I能抑制糜酶活性 ,却不抑制 ACE活性 ; 14d后 CH I组 的心功能和生存率两项重要指标均优于安慰剂组 。有研究 表明 [13 ] ,快速起搏诱发心衰后心脏糜酶表达明显增加 ,提示 糜酶途径在心脏舒张功能减退伴随心肌纤维化过程中起重 要作用 。同时期内 ,亦有不少与上述观点截然相反的研究结 果 。意大利学者从心衰患者中取材 ,以观察心衰病程中 Ang Ⅱ形成与心功能的关系 。结果表明 ,心衰的临床过程与 Ang Ⅱ形成密切相关 ,但该 AngⅡ与 ACE相关 ,而与糜酶无关 ,因 为病程中仅发现 ACE 的 mRNA、而非糜酶的 mRNA 表达增 高 。动物实验发现 ,心肌病仓鼠的心功能不全与 ACE活性密 切相关 ,而与心肌糜酶无关 ,同时 ACE I能明显改善心脏重构
生理科学进展 , 2005, 36 ( l) : 41 - 44. [ 3 ] U rata H. Chymase and matrix metallop roteinase [ J ]. Hypertens
Res, 2007, 30 ( 1) : 3 - 4. [ 4 ] L indstedt KA ,W ang Y, Shiota N , et al. Activation of paracrine TGF
和心功能 。目前认为 ,不论旁路途径生成的 AngⅡ是否参与 了心衰的病理生理过程 ,糜酶的确在心衰的发生 、发展中具 有重要作用 [7, 12, 14 ] ,应用 CH I可能成为预防心力衰竭时心脏 重构的一个重要策略 。
2. 4 糜酶与球囊损伤及移植物的血管增生 :免疫细
胞化学及原位杂交等方法均证实血管壁的糜酶在肥大细胞 的分泌颗粒中合成和贮存 。当血管受到导管损伤 、移植物及 其他强烈刺激后 ,肥大细胞发生脱颗粒 ,血管组织中的糜酶 即被释放到细胞外 ,并立刻达到最大活性 。弹性蛋白和胶原 Ⅳ是血管基底膜中的主要成分 ,在维持血管弹性和 AS斑块 稳定性方面具有重要作用 。MM P - 9 的底物主要为弹性蛋 白 、胶原 Ⅳ及胶原 Ⅴ等 。实验显示 ,MM P - 9 活力升高是斑块 破裂的重要原因 [15 ] ,在斑块组织及经皮腔内冠状动脉成形 ( PTCA )术后再狭窄的血管中糜酶活力显著升高 [5 ] 。因此 , 糜酶对 MM P - 9 的活化可能是血管发生重构的重要机制 。 在狗的移植静脉 ,糜酶活性增加 10 倍 , ACE 活性只增加 1 倍 ,同时静脉内膜明显增生 ,内膜 /中膜比值增加 [8 ] 。以上结 果提示 ,糜酶在 PTCA术后再狭窄及移植血管增生中起重要 作用 ,肥大细胞稳定剂及 CH I有望成为防治血管介入治疗后 再狭窄的一种有效手段 。 综上所述 ,心脏肥大细胞分泌的糜酶在心血管疾病的病 理生理过程中具有重要作用 ,可能是心血管组织发生病理性 重构的一个关键环节 。因此 ,糜酶与心血管疾病密切相关 , 通过下调糜酶基因表达或抑制糜酶活性是否可以更有效地 防治高血压病 、冠心病 、心肌梗死 、心力衰竭以及 PTCA 术后 再狭窄等疾病有待进一步研究 。
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[参考文献 ] [ 1 ] Bacani C, Frishman W H. Chymase: a new pharmacologic target in
cardiovascular disease[ J ]. Cardiol Rev, 2006, 14: 187 - 193. [ 2 ] 鲁彦 ,林丽 ,袁文俊. 内皮素家系的新成员 - 内皮素 1 - 31 [ J ].
[作者单位 ]1. 解放军第五医院 ,宁夏 银川 750004 2. 宁夏医科大学附属医院 , 宁夏 银川 750004
结于旁路产生的 AngⅡ。但该观点尚未在体内实验中被证 实 ,也未在学者中达成共识 。
2. 1 糜酶与高血压病 :以往认为 ,循环的肾素 - 血管紧
张素系统 ( RAS) 在 血 压 的 调 节 上 起 重 要 作 用 。但 后 来 发 现 [9 ] ,在自发性高血压大鼠 ( SHR )血压升高的急性期 ,血浆 肾素和 ACE活性明显增高 ,但血管壁的糜酶活性无变化 ;在 慢性期阶段 ,血浆肾素和 ACE活性正常或偏低 ,而血管组织 的糜酶活性和 AngⅡ水平却是增高的 ,因此认为循环的 RAS 只在高血压的急性期对血压有调节作用 ,而血管组织中糜酶 介导的 AngⅡ可能参与高血压慢性期的血压调节 。
and therapeutic potential of inhibition[ J ]. Cardiovasc Res, 2004, 61 ( 4) : 653 - 662. [ 6 ] Doggrell SA , W anstall JC. Cardiac chymase: pathophysiological role and therapeutic potential of chymase inhibitors [ J ]. Can J Physiol Pharmacol, 2005, 83 ( 2) : 123 - 130. [ 7 ] Batlle M , Pérez - V illa F, Lázaro A , et al. Correlation between mast cell density and myocardial fibrosis in congestive heart failure pa2 tients[ J ]. Transp lant Proc, 2007, 39 ( 7) : 2347 - 2349. [ 8 ] M iyazaki M , Takai S, J in D , et al. Pathological roles of angiotensin Ⅱp roduced by mast cell chymase and the effects of chymase inhibi2 tion in animal models [ J ]. Pharmacol Ther, 2006, 112 ( 3 ) : 668 - 676. [ 9 ] Kirimura K, akai S, J in D , et al. Role of chymase - dependent angio2 tensinⅡformation in regulating blood p ressure in spontaneously hy2 pertensive rats[ J ]. Hypertens Res, 2005, 28 ( 5) : 457 - 464. [ 10 ] J in D , Takai S, Yamada M , et al. Possible roles of cardiac chymase after myocardial infarction in ham ster hearts[ J ]. Jpn J Pharmacol, 2001, 86 ( 2) : 203 - 214. [ 11 ] 袁国会 ,杨钧国 ,张守焰. 曲尼斯特对急性心肌梗死大鼠心肌 纤维化的影响 [ J ]. 临床心血管病杂志 , 2005, 21 ( 1 ) : 52 - 53. [J] [ 12 ] J in D , Takai S, Yamada M , et al. Impact of chymase inhibitor on cardiac function and survival after myocardial infarction [ J ]. Card2 iovasc Res, 2003, 60 ( 2) : 413 - 420. [ 13 ] Matsumoto T,W ada A , Tsutamoto T, et al. Chymase inhibition p re2 vents cardiac fibrosis and imp roves diastolic dysfunction in the p ro2 gression of heart failure [ J ]. Circulation, 2003, 107 ( 20 ) : 2555 - 2558. [ 14 ] Palaniyandi SS, Nagai Y, W atanabe K, et al. Chymase inhibition reduces the p rogression to heart failure after autoimmune myocardi2 tis in rats[ J ]. Exp B iol Med, 2007, 232 ( 9) : 1213 - 1221. [ 15 ] Ii H, Hontani N , Toshida I, et al. Group IVA phospholipase A2 associated p roduction ofMMP - 9 in macrophages and formation of atherosclerotic lesions [ J ]. B iol Pharm Bull, 2008, 31 ( 3 ) : 363 - 368.