2019药物化学第二章新药研究的基本原理与方法一、先导化合物的发现（选择）1.天然产物：青蒿素、β内酰胺酶抑制剂克拉维酸、HMG-COA还原酶抑制剂他汀类、猪胰岛素2.现有药物：（1）副作用：氯丙嗪由抗组胺药异丙嗪镇静副作用发展而来；磺胺类降糖和利尿由抗菌药发展而来（2）代谢：羟布宗是保泰松的活性代谢物；奥沙西泮是地西泮的活性代谢物（3）现有突破性药物：me too ，兰索拉唑由奥美拉唑发展而来3.活性内源性物质：避孕药的先导化合物是甾体激素黄体酮；抗炎药吲哚美辛先导化合物是炎性介质5-羟色胺4.组合化学和高通量筛选5.计算机靶向筛选二、先导化合物的优化（简答）在新药研究过程中:发现的先导化合物可能存在某些缺陷如活性不够高,化学结构不稳定，毒性较大，选择性不高,药代动力学性质不合理等,需要对先导化合物进行结构修饰或改造，使之成为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化。

先导化合物的优化方法：传统的药物化学方法和现代的方法。

1.传统的药物化学方法1)利用生物电子等排体原理优化先导化合物生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布并由此表现出相似的物理性质（如疏水性），对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。

分为经典和非经典的生物电子等排体。

经典的生物电子等排包括外层价电子相同的原子或基团，元素周期表中同主族的元素，以及环等价体。

非经典的生物电子等排体是具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团，相互替换会产生相似或相反生物活性的分子或基团。

利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法，有许多成功例子。

例如将H2受体拮抗剂西味替丁 (aimetidine)结构中的咪唑环用呋喃环和噻唑环替换得到雷尼替丁( rnitidine )和法莫替丁 ( famotidine) ,它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强。

2)通过前药设计优化先导化合物。

前药是经过生物转化后才显示药理作用的任何化合物。

药物潜伏化( drug latentiation)是通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物,该新化合物在体内酶的作用下释放出母体药物( parent drug) 而发挥作用。

前药有两大类：载体前药和生物前体前药。

载体前药是活性药物与载体部分连接构成的在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。

例如含有醇或羧酸基团常见前药形式是酯，胺类可形成酰胺、亚胺等制备前药，含羧基可通过席夫碱、缩醛和缩酮等形成来制备前药。

如GABA受体激动剂普洛加胺。

生物前体前药是通过对有活性的化合物进行分子修饰得到的新化合物，该新化合物是代谢酶的底物，经过酶的代谢产生的活性代谢物是预期的活性分子。

例如抗高血压药氯沙坦的伯醇被氧化为羧基，后者是真正的活性成分。

前药设计的目的和应用主要有（1）提高生物利用度和生物膜通透性。

例如地匹福林是肾上腺素的前药。

比肾上腺素更好透过眼角膜，治疗青光眼。

（2）提高药物靶向性。

一种方法是部位指向性药物输送，例如局部给药，另一种方法是部位特异性药物释放，例如肿瘤组织尿苷酸环化酶活性高，促进了5-氟尿嘧啶前药5’-脱氧-5-氟尿嘧啶的研究。

（3）延长药物作用时间。

抗精神病药物氟奋乃静作用时间较短，利用分子中的羟基，制成庚酸酯和癸酸酯作用时间可达一个月左右，适用于需要长期用药及顺从性不好的精神病患者。

（4）改善药物水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要，例如甾体类抗炎药倍他米松、地塞米松、氢化可的松等通过成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂。

常用羟基的酰化克服苦味。

3)通过软药设计优化先导化合物。

软药(softdrug)是容易代谢失活的药物，药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从面避免药物的蓄积毒性，可减少药物蓄积的副作用,得到广泛应用。

例如根据对氯筒箭毒碱类肌肉松弛药的构效关系研究，设计了阿曲库铵，即能尽快代谢，避免肌松药蓄积中毒的不良反应。

4)通过硬药设计优化先导化合物。

形成在体内不易代谢消除的药物。

2.现代的方法1）定量构效关系（QSAR）：药物活性与化学结构之间的定量关系。

2）计算机辅助药物设计（CADD）A直接药物设计：分子对接法，从头设计法B间接药物设计：分子形状分析法、距离几何方法、比较分子场分析法、药效团模型法。

第三章药物代谢反应（看一下课本例子发生哪一处的反应）I相生物转化：官能团化反应一、氧化反应（一）芳环及碳碳不饱和键的氧化1.芳环;苯妥英，保泰松，氯丙嗪（电子云密度高的芳环易被氧化）2.含有烯烃或炔烃：卡马西平、黄曲霉素B1（二）饱和碳原子的氧化1.长链烷烃在碳链末端甲基：丙戊酸钠2.支链碳：异戊巴比妥3.环己基的C3或C4：醋酸己脲4.和sp2碳原子相邻碳原子的氧化羰基α：地西泮、喷他佐辛；苄位：美托洛尔；烯丙位（三）含氮化合物的氧化1.N脱烷基化和脱氨反应：普萘洛尔、苯丙胺、氯胺酮2.N氧化反应含有叔胺和含N芳杂环：胍乙啶、赛庚啶（四）含氧化合物的氧化以醚类药物为主，发生O脱烷基化反应：可待因变为吗啡，吲哚美辛（五）含硫化合物的氧化1.S脱烷基化芳香或脂肪族硫醚：6-甲巯嘌呤2.氧化脱硫C=S、P=S生成C=O、P=O：硫喷妥变为戊巴比妥3.S氧化反应硫醚生成砜，进一步生成亚砜：硫利达嗪变为美索达嗪，阿苯达唑、奥西舒仑（六）醇和醛的氧化二、还原反应（一）羰基：醋酸己脲、美沙酮（二）硝基：氟硝西泮（三）偶氮基:柳氮磺吡啶三、脱卤素反应：氯霉素四、水解反应酯和酰胺：氯化琥珀胆碱、阿司匹林、可卡因II相生物转化：结合反应一、葡糖醛酸的结合（最普遍）二、硫酸酯化的结合（PAPS提供活性硫酸基）三、与氨基酸的结合（甘氨酸结合反应最常见）四、谷胱甘肽（GSH）结合五、乙酰化结合六、甲基化结合第四章中枢神经系统药物第一节镇静催眠药一、苯二氮卓类（GABA A受体激动剂）地西泮构效关系：七元亚胺内酰胺环是活性必需基团，且是与受体亲和力最强的部位；临床应用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物，副作用比巴比妥类小。

抗惊厥、麻醉剂和肌肉松弛药。

作用机制：苯二氮䓬类与 GABAA受体上的特异位点结合，增加 GABA（γ-氨基丁酸，中枢神经系统的抑制性神经递质）与 GABAA受体的亲和力，增强 GABA 的作用，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等作用。

代谢：二、非苯二氮卓类（一）非苯二氮卓类GABA A受体激动剂（二）巴比妥类第二节抗癫痫药一、酰脲类（一）巴比妥类5 位 H 取代的巴比妥酸无镇静催眠作用，R1、R2均被取代才呈现活性。

取代基碳原子总数为 4出现镇静催眠作用，为7和8 时作用最强，超过10 个碳可能出现惊厥。

（二）乙内酰脲类苯妥英钠、卡马西平二、二苯并氮杂卓类三、 GABA类似物普洛加胺：载体前体药物四、脂肪羧酸类及其他类第三节抗精神病药一、吩噻嗪类（三环类）经典抗精神病药-盐酸氯丙嗪（冬眠灵）吩噻嗪类药物与多巴胺的构象相似，能作用于多巴胺受体，减弱DA功能。

失去氯原子则无抗精神病作用。

苯并噻嗪母核易氧化，光化毒反应，抗氧剂保护二、㗷吨类三、丁酰苯类氟哌啶醇（Haloperidol）四、二苯并二氮䓬类氯氮平广谱抗精神病药，作用强；锥体外系反应轻；代谢产物硫醚有毒，导致粒细胞缺乏症；作用机制：双相调节，阻断多巴胺同受体结合，拮抗5-羟色胺受体第五节镇痛药镇痛药分类两类：解热镇痛药（非甾体抗炎药）；麻醉性镇痛药（与阿片受体作用）麻醉性阵痛药分类按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。

按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。

一、吗啡及其衍生物阿片受体分型及其效应：μ，κ， δ，σ，吗啡是前三种受体亚型的激动剂，作用强度μ>κ>σ吗啡（部分氢化菲）吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)吗啡有活性。

N为镇痛活性的关键，可被取代，从激动剂变为拮抗剂。

吗啡失水变为阿扑吗啡，催吐剂。

吗啡镇痛，但易成瘾，呼吸抑制。

结构改造：可待因，氢可酮、纳曲酮二、合成镇痛药1. 哌啶类：盐酸哌替啶（杜冷丁），起效快，作用时间短2. 氨基酮类3. 苯吗喃类4. 其他合成镇痛药物三、阿片受体和内源性阿片样镇痛物质三点模型第五章外周神经系统药物拟胆碱药、抗胆碱药、肾上腺素受体激动剂、组胺H1受体拮抗剂、局麻药第一节拟胆碱药拟胆碱药（cholinergic drugs）是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。

按其作用环节和机制的不同，可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型。

一、胆碱受体激动剂（临床只用M-R激动剂）1.胆碱酯类M胆碱受体激动剂（Ach合成类似物）“五原子规则”活性随链长度增加而迅速下降；在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 （H －C －C －O －C －C －N ）氯贝胆碱氯贝胆碱包括：季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基三个部分，是三个结构部分的最佳组合。

临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

2. 生物碱类M 胆碱受体激动剂（植物来源生物碱及其合成类似物）毒蕈碱，毛果芸香碱（具有 M 胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低。

临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。

）3. 选择性作用于M 受体亚型的激动剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明（毒扁豆碱简化而来）可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服；甲硫酸新斯的明供注射用；用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。

大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。

第二节 抗胆碱药M 在心脏和胃肠处的效应相反，激动各受体均为增加分泌与代谢。

抗胆碱药呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。

临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。

分类：天然茄科生物碱类及其半合成类似物；合成M 受体拮抗剂生物碱类：硫酸阿托品；合成类：溴丙胺太林硫酸阿托品具有外周及中枢M 受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。

解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。

眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。

还用于有机磷酸酯类中毒的解救。

毒副作用：中枢兴奋性。

结构改造：做成季铵盐，难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用第三节肾上腺素受体激动剂一、拟肾上腺素药物1．α肾上腺素受体激动剂类药物分类（1）a和β受体激动剂A 肾上腺素（β-苯乙胺衍生物）水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化，消旋后活性降低。