第五章补体系统第一节补体概述补体系统（complement system）：系统包括30余种组分，其广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面，是一个具有精密调控机制的蛋白质反应系统。

血浆中补体成分在被激活前无生物学功能，经活化后具有酶活性和多种生物学效应（简称补体）。

（一）补体系统的组成1.补体固有成分⑴C1(C1q、C1r、C1s)、C2～C9；⑵甘露糖结合凝集素(MBL)，MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）；⑶B因子、D因子（factor B, factor D）。

2.补体调节蛋白：以可溶性或膜结合形式存在、参与补体活化和效应的一类蛋白质分子，如：备解素、C1抑制物、C4结合蛋白、I因子等等。

3. 补体受体：指存在于不同细胞膜表面、能与补体激活过程所形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体分子。

包括：CR1～CR5、C3aR、C5aR、C1qR等（二）补体组分的命名①以“complement”的首字母结合发现顺序命名，如C1 ～C9；②以英文大写字母命名为“因子”，如B因子、D因子、P因子、H因子；③补体的裂解片段以该成分的符号后加小写英文字母表示，如C3a、C4b；④具有酶活性的成分或复合物则在其符号上加一横线表示，如C3bBb；⑤补体调节蛋白多以功能命名，如C1抑制物（C1INH）、C4结合蛋白（C4bp）、衰变加速因子(DAF)；（三）补体的生物合成约90%血浆补体成分由肝脏合成，少数成分由肝脏以外的细胞合成，例如：C1由肠上皮和单核/巨噬细胞产生；D因子由脂肪组织产生。

多种促炎细胞因子（如IFN-γ、IL-1、TNF-α、IL-6等）可刺激补体基因转录和表达。

感染、组织损伤急性期以及炎症状态下，补体产生增多，血清补体水平升高。

第二节补体激活补体固有成分以非活化形式存在于体液中，其通过级联酶促反应而被激活，产生具有生物学活性的产物。

已发现三条补体激活途径，经典激活途径、旁路途径、MB途径具有共同的末端通路——攻膜复合体的形成及细胞溶解效应。

补体三条活化途径示意图（一）经典激活途径(classical pathway) 1. 参与的补体成分：C1—C92. 激活物:与抗原结合的IgG、IgM分子另外，C反应蛋白、细菌脂多糖(LPS）、髓鞘脂和某些病毒蛋白（如HIV的gp120）等也可作为激活物。

3．活化过程(1) C1q与2个以上Fc段结合可发生构型改变，使与C1q结合的C1r活化，活化的C1r激活C1s的丝氨酸蛋白酶活性。

(2) C1s的第一个底物是C4：在Mg2+存在下，使C4裂解为C4a和C4b . (3) C1s 的第二个底物是C2分子：在Mg2+存在下，C2与C4b形成复合物，被C1s裂解而产生C2a和C2b；C2a可与C4b结合成复合物即C3转化酶;(4) C3转化酶使C3裂解为C3a和C3b，新生的C3b可与C4b2b中C4b结合，形成C5转化酶，进入终末途径. 补体激活经典途径经典途径——C3转化酶的形成经典途径——C5转化酶的形成（二）旁路激活途径( alternative pathway )又称替代激活途径，其不依赖于抗体。

种系发生上，旁路途径是最早出现的补体活化途径，乃抵御微生物感染的非特异性防线。

1．激活物实际上是为补体激活提供保护性环境和接触表面的成分，如某些细菌、（二）旁路激活途径激活过程C3 自发性活化自发产生的C3b 很快被降解如果不被降解C3b 沉积在细菌表面（三）MBL激活途径（MBL pathway）又称凝集素途径（lectin pathway）主要激活物为含N氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物。

MBL分子结构类似于C1q分子。

在Ca2+存在条件下，MBL可与多种病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖结合，并发生构型改变，导致MBL相关的丝氨酸蛋白酶MASP）活化。

补体激活的MBL途径（四）补体激活的共同终末过程攻膜复合物（membrane attack complex，MAC）的组装C5b+C6、C7→C5b67+C8→C5b678+C9s（12～15个）→C5b56789 ( MAC )插入细胞膜的MAC通过破坏局部磷脂双层而形成“渗漏斑”，或形成穿膜的亲水性孔道，最终导致细胞崩解。

末端通路——C5 活化末端通路——MAC形成末端通路——MAC插入胞膜（五）三条补体激活途径的特点及比较补体是一种相对独立的固有免疫防御机制，在种系进化中，三条激活途径出现的先后顺序是旁路途径、MBL途径和经典途径。

三条途径起点各异，但存在相互交叉，并具有共同的末端过程.三条补体激活途径比较1．经典途径主要特点为：①激活物主要是由IgG或IgM结合膜型抗原或游离抗原所形成的免疫复合物（IC），C1q识别抗原抗体结合物是该途径的起始步骤；②C3转化酶和C5转化酶分别是C4b2a和C4b2a3b；③其启动有赖于特异性抗体产生，故在感染后期（或恢复期）才能发作用，或参与抵御相同病原体再次感染机体。

2．旁路途径主要特点为：①“激活物”是细菌、真菌或病毒感染细胞等，直接激活C3；②C3转化酶和C5转化酶分别是C3bBb和C3bBb3b ；③存在正反馈放大环；④无需抗体存在即可激活补体，故在感染早期或初次感染即可发挥作用。

3．凝集素途径主要特点为：①激活物质非常广泛，主要是多种病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，由MBL识别；②除识别机制有别于经典途径外，后续过程基本相同；③对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用；④无需抗体参与即可激活补体，可在感染早期或对未免疫个体发挥抗感染效应。

第三节补体系统的调节机体对补体系统活化存在着精细的调控机制，主要包括：①控制补体活化的启动；②补体活性片段发生自发性衰变；③血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用。

（一）调控经典途径C3转化酶和C5转化酶1 可抑制C1r/C1s和MASP活性，使之不能裂解C4和C2，从而阻断形成C4b2b。

2．补体受体1（complement receptor1,CR1）（CD35）广泛表达于红细胞及有核细胞表面，可识别C3b和C4b。

CR1与C4b结合，可阻断C4与C2结合，抑制C4b2b形成。

CR1亦能促进I因子对C4b的灭活作用。

3．可通过与C2竞争性结合C4b而阻断C4b2a组装或使C4b2a灭活，也可促进I因子对C4b的裂解作用。

4（CD55）为表达于所有外周血细胞、为表达于多种组织细胞表面的一种膜蛋白，可促进I因子裂解C3b的作用）。

6．I因子是一种血浆蛋白，可在其他因子辅助下将C4b裂解为C4c和C4d，从而抑制C4b2b活性或阻断C4b2a形成。

DAF MCP 功能示意图DAF 的作用：DAF 抑制B因子结合C3bDAF 的作用：DAF 将B 因子解离自C3b （二）调控旁路途径C3转化酶和C5转化酶例如：I因子可裂解C3b；H因子可直接作用于C5转化酶或间接辅助I因子的作用；CR1可与C3b牢固结合；MCP可促进I因子裂解C3b的作用。

另外，旁路途径C5转化酶也受此机制调控。

除上述负调节作用外，P因子可与C3bBb牢固结合而形成稳定的C3bBbP ，从而加强裂解C3的作用。

（三）针对攻膜复合物的调节作用1．CD59 即膜反应性溶解抑制物（membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL），其广泛表达于多种组织细胞，可阻止MAC组装，限制MAC对自身或同种细胞的溶破作用。

2．C8结合蛋白（C8 binding protein,C8bp）为表达于多种组织细胞和血细胞表面的一种膜蛋白，能抑制MAC组装及其对靶细胞的溶破作用。

3．S蛋白（S protein,SP）亦称玻连蛋白（vitronectin），是一种血浆蛋白，可阻碍C5b67复合物与靶细胞膜结合而抑制MAC形成。

4．群集素为一种血浆蛋白，可抑制MAC组装，并促进MAC从细胞膜解离为可溶性MAC，从而丧失溶细胞作用。

第四节补体的生物学意义（一）补体的生物功能1．溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用：补体激活产生MAC，形成穿膜的亲水性通道，破坏局部磷脂双层，最终导致细胞崩解。

MAC的生物学效应是：溶解红细胞、血小板和有核细胞；参与宿主抗细菌和抗病毒防御机制。

2．调理作用补体的调节吞噬作用是机体抵御全身性细菌和真菌感染的主要机制之一3．免疫黏附(immune adherence) 此效应是机体清除循环免疫复合物的重要机制4．炎症介质作用①C3a和C5a被称为过敏毒素（anaphylatoxin），它们可与肥大细胞或嗜碱粒细胞表面C3aR和C5aR结合，触发靶细胞脱颗粒，释放组胺和其他血管活性介质，介导局部炎症反应。

②C5a对中性粒细胞等有很强趋化活性，可诱导中性粒细胞表达黏附分子，刺激中性粒细胞产生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸，引起血管扩张、毛细血管通透性增高、平滑肌收缩等。

（二）补体的病理生理学意义1．机体抗感染防御的主要机制病原微生物侵入机体后，补体旁路途径或MBL途径通过识别微生物表面或其糖链组分而触发级联反应，所产生的裂解片段和复合物通过调理吞噬、炎症反应和溶解细菌而发挥抗感染作用。

在特异性抗体产生之后，可通过经典途径触发C3活化，与旁路途径中C3正反馈环路协同作用，形成更为有效的抗感染防御机制。

2．参与适应性免疫应答3．补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用补体系统与体补体与疾病的关系补体遗传缺陷、功能障碍或过度活化，均可参与某些疾病的病理过程。

（一）遗传性补体缺损相关的疾病几乎所有补体成分均可能发生遗传性缺损，其多为常染色体隐性遗传，导致患者对病原体易感，同时由于体内免疫复合物清除障碍而易患相关的自身免疫病。

（二）补体与感染性疾病补体在机体抵御致病微生物感染中起重要作用。

某些情况下，病原微生物可借助补体受体入侵细胞（三）补体与炎症性疾病补体激活是炎症反应中重要的早期事件。

创伤、烧伤、感染、缺血再灌注、体外循环、器官移植等均可激活补体系统，所产生的炎性因子或复合物（如C3a、C5a和非溶破效应的C5b~7、C5b~8、C5b~9等），可激活单核细胞、（四）补体与异种器官移植第六章细胞因子(CK)主要细胞因子受体细胞因子的生物学活细胞因子与临床一、概念细胞因子（cytokine, CK）是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。

二、细胞因子的共同特点1、多为小分子（8~30kD）多肽。

2、在较低浓度下即有生物学活性。

3、通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应。

4、以自分泌、旁分泌或根据其结构和主要生物学功能分为：1. 白细胞介素（IL)2. 干扰素（IFN）3. 肿瘤坏死因子（TNF）4. 集落刺激因子（CSF）5. 生长因子（GF）6. 趋化性细胞因子1、白细胞介素（interleukin, IL）因最初发现由白细胞产生又在白细胞之间发挥作用而得名。