科学技术进步奖公示内容一、项目名称：急性心肌缺血损伤的机制及防治研究二、提名单位：河北省卫生和计划生育委员会三、项目简介：心血管疾病是目前人类致残、致死率最高的疾病之一，其中缺血性心脏病是威胁人类健康的主要的心血管疾病。

对缺血性心脏病的发病机制进行广泛而深入的研究，寻找新的治疗靶点，开发安全、可靠、高效的药物，对其进行有效的预防和治疗，一直是目前医药研究领域的重要课题。

本研究利用langendorff离体心脏灌流、在体心肌缺血或缺血再灌注、心肌细胞培养等动物模型，采用功能学、形态学、流式细胞学、免疫组织化学和分子生物学等多种先进方法和技术，从整体、离体、细胞、蛋白、基因水平多层次、多方面系统分析探讨了急性心肌缺血损伤的发病机制, 并观察了异丙酚和硫化氢（H2S）不同给药剂量、不同给药时间对正常大鼠和糖尿病大鼠心肌缺血损伤的影响及其作用机制。

研究结果证明：①氧化应激、核因子-κB信号途径、炎性细胞因子、细胞凋亡、自噬相关调控基因及其产物的改变在心肌缺血损伤中具有重要作用。

②糖尿病情况下心肌超微结构的改变和氧化应激的增强可能是糖尿病加重心肌缺血再灌注损伤的原因。

③异丙酚可通过清除自由基、改善并保护线粒体功能，抑制线粒体途径的细胞凋亡，抑制核因子-κB的活化及炎症相关因子的表达；同时还能通过上调细胞自噬相关蛋白p-mTOR表达、下调mTOR表达，从而减轻缺血/再灌注损伤。

④硫化氢/胱硫醚-γ-裂解酶（H2S/CSE）体系参与了急性心肌缺血损伤的发生和发展，急性心肌缺血后应用H2S 供体硫氢化钠（NaHS）治疗，可明显增加H2S生成，改善心功能，减轻心肌损伤，其作用机制可能是通过减少氧化应激、保护线粒体功能，抑制核因子-κB信号途径、下调IL-1β、TNF-α和ICAM-1等炎性因子的表达，抑制急性心肌缺血后心肌细胞的凋亡从而发挥心肌保护作用。

进一步研究还证实了NaHS通过激活GSK-3β/β-catenin信号通路，促进GSK-3β磷酸化，增加β-catenin的表达，发挥抗心肌细胞凋亡作用。

本课题研究成果已撰写学术论文参加了国际和国内学术会议交流并在SCI或核心期刊发表，共47篇，其中SCI 论文4篇。

培养博士研究生4名，硕士研究生6名，业务骨干10余名。

主要创新点：（1）本研究从整体、离体、细胞、蛋白、基因水平多层次、多方面系统探讨了急性心肌缺血损伤的发病机制，阐明了氧化应激、核因子-κB信号途径、炎性细胞因子、细胞凋亡和细胞自噬相关调控基因及其产物的改变在心肌缺血再灌注损伤中具有重要的作用。

并系统观察了异丙酚和H2S供体NaHS的不同给药剂量、不同给药时间及方式对正常大鼠和糖尿病大鼠心肌缺血损伤的影响，为临床应用提供了实验依据和理论基础。

（2）本研究从线粒体介导的凋亡途径方面，探讨异丙酚对心肌缺血再灌注损伤的保护作用及机制，阐明了异丙酚通过减少氧化应激和抑制线粒体途径的凋亡从而对心肌缺血再灌注损伤发挥保护作用。

（3）本研究应用正常及II型糖尿病大鼠的心肌缺血再灌注损伤模型，证实异丙酚可通过清除自由基、改善并保护线粒体功能，抑制线粒体途径的细胞凋亡，抑制核因子-κB的活化及炎症相关因子的表达；同时还能通过上调细胞自噬相关蛋白p-mTOR表达、下调mTOR 表达，从而减轻缺血/再灌注损伤。

（4）本研究通过离体和整体急性心肌缺血损伤动物模型证实了硫化氢/胱硫醚-γ裂解酶（H2S/CSE）体系参与了急性心肌缺血损伤的发生和发展，应用H2S供体硫氢化钠（NaHS）治疗，可明显增加H2S生成，改善心功能，减轻心肌损伤。

其机制可能是通过减少氧化应激、保护线粒体功能，抑制核因子-κB信号途径、炎性细胞因子，抑制心肌细胞凋亡及相关调控基因和蛋白的表达从而发挥心肌保护作用。

进一步研究还证实了NaHS通过激活GSK-3β/β-catenin信号通路，促进GSK-3β磷酸化，增加β-catenin的表达，发挥抗心肌细胞凋亡作用。

四、全部完成人及技术贡献（公示内容包括姓名、排名、技术职称、工作单位、对本项目技术创造性贡献、曾获科学技术奖励情况）：五、主要完成单位及创新推广贡献、推广应用及经济社会效益情况：该项目由河北省疾病预防控制中心、河北大学附属医院和河北医科大学第四医院合作完成。

河北省疾病预防控制中心：作为第一完成单位，在项目执行期间，河北省疾病预防控制中心提供了项目需要的全部人员、实验设备、实验场地及资金支持。

按照项目整体研究思路，根据实际需要，组织课题按计划实施，在完成各项指标时，保证自筹资金到位，保证所需人力、物力和工作时间，并为发表论文、成果鉴定给予经费支持。

同时该项研究成果在河北省疾病预防控制中心开展的心肌缺血的预防和治疗实践中得到推广和应用，取得了良好的社会效益。

河北大学附属医院：在项目进行期间，河北大学附属医院保证了课题顺利实施所需人力、物力和工作时间，并为发表论文、成果鉴定给予合作和支持。

同时该项研究成果在河北大学附属医院开展的心肌缺血的预防和临床实践中得到推广和应用，取得了良好的社会效益。

河北医科大学第四医院：在项目进行期间，河北医科大学第四医院保证了课题顺利实施所需人力、物力和工作时间，并为发表论文、成果鉴定给予合作和支持。

同时该项研究成果在河北医科大学第四医院开展的心肌缺血的预防和临床实践中得到推广和应用，取得了良好的社会效益。

推广应用及经济社会效益情况：S/CSE体系以及阿米洛利等干预本研究结果通过论文发表、参加国际国内学术会议和专题报告，使同行们对静脉麻醉药丙泊酚、H2治疗心肌缺血损伤的疗效及其作用机制有了新的认识。

该研究成果分别在河北省疾病预防控制中心、河北大学附属医院和河北医科大学第四医院的心肌缺血的预防与临床实践中得到推广和应用，取得了良好的社会效益。

六、主要知识产权证明目录、代表性论文专著目录：本项目由河北省疾病预防控制中心承担，为第一完成单位。

发表相关论文如下：1)Hydrosulfide attenuates acute myocardial ischemic injury through the glycogen synthas-3β/β-catenin signaling pathway. International Journalof Molecular Medicine, 2016,37:1281-12892)Effect of hydrogen sulfide on inflammatory cytokines in acute myocardial ischemia injury in rats. Experimental and Thearpeutic Medicine,2015, 9:1068-10743)Hydrogen sulfide reduces regional myocardial ischemia injury through protection of mitochondrial function. Molecular Medicine Reports,2014, 10: 1907-19144)Effects of propofol on myocardial ischemia-reperfusion injury in rats with type-2 diabetes mellitus. Biomedical Reports, 2017, 6:69-745)硫化氢抑制大鼠急性心肌缺血引起的细胞炎症反应. 中国病理生理杂志 2014，30（9）：1698-17026)丙泊酚对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用.中国药理学与毒理学杂志, 2011, 25 (1): 7-127)异丙酚对第三丁基过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡的保护作用. 中国药理学通报, 2009, 25(8):1051-10558)Propofol protects hearts from ischemia-reperfusion injury through interfering with mitochondrial -dependent apoptotic pathway. Chin JParmrcol Toxicol, 2007, 21(4): 247-254七、项目曾获科技奖励情况：本项目研究成果已获得2018年河北省医学科技奖一等奖。

八、完成人合作关系说明及完成人合作关系情况汇总（要简要叙述在项目中的合作经历，包括合作时间、方式及共同产出，并提供相关佐证材料来证明是真实合作，严禁拼凑报奖）：“急性心肌缺血损伤的机制及防治研究”由河北省疾病预防控制中心、河北大学附属医院和河北医科大学第四医院合作完成。

该项目是我研究室的系列研究课题，在多项科研基金的支持下，自2000年1月至2017年12月，历时17年，通过整体、离体动物实验建立缺血或缺血/再灌注心肌损伤模型，采用功能学、形态学、分子生物学等多种先进方法和技术，从细胞、蛋白、基因水平多层S供体硫氢化钠和阿米洛利等干预药物对心肌缺血损伤的影响及次、多方面系统探讨了急性心肌缺血损伤的机制，并观察了丙泊酚、H2作用机制。

第一完成人张建新（工作单位河北省疾病预防控制中心），作为该项目的总负责人，负责课题总体设计、实验指导和数据分析、资料汇总、论文撰写等。

第二完成人解丽君、第六完成人郝娜、第七完成人李立萍、第八完成人张勤增、第九完成人李国风（以上完成人工作单位均是河北省疾病预防控制中心）于2001年9月至2017年12月参与此科研课题的研究工作，共同立项、共同发表论文，对此项目的主要技术贡献为：负责课题设计，参加动物实验、生化和分子生物学指标检测、资料汇总、数据分析和论文撰写等。

第三完成人王红杰（工作单位河北大学附属医院）于2000年9月至2017年12月参与此科研课题的研究工作，第十完成人王颖（工作单位河北大学附属医院）于2009年9月至2017年12月参与此科研课题的研究工作，共同发表论文，对此项目的主要技术贡献为：负责课题设计，参加动物实验、指标检测、资料汇总、数据分析和论文撰写等。

第四完成人刘芳（工作单位河北医科大学第四医院）于2008年9月至2017年12月参与此科研课题的研究工作，对此项目的主要技术贡献为：负责课题设计，参加动物实验、分子生物学实验、资料汇总、数据分析和论文撰写等。

第五完成人谢英花（工作单位河北科技大学）于2011年9月至2017年12月参与此科研课题的研究工作，共同发表论文，对此项目的主要技术贡献为：参加动物实验、分子生物学实验和生化指标检测等。

九、知情同意报奖证明（此处请粘贴“知情同意报奖证明”的电子版扫描页）：。