➢ 如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位， 大鼠为84，兔为22
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二、个体间的遗传学差异
由于个体间微小的遗传差异，即使在同一物种之间，不 同个体对化学物反应也可存在明显差异。
（一）代谢酶的遗传多态性
许多外源化学物的代谢酶都具有多态性，代谢酶的多态 性可使代谢功能出现很大差异，因此影响某些化学物毒 作用的敏感性。目前研究较多的具有多态性的代谢酶有 细胞色素P-450酶类。
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三、不纯物或杂质
工业品往往混有溶剂，未参加反应的原 料、杂质、合成副产品等
商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这 些杂质有可能影响、加强、甚至改变原 化学物的毒性或毒性效应
药品杂质（MPTP）
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第二节 机体因素 （ individual factors)
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环境因素
机体防御
损伤
交 互
防御
作
用
人类的大部分疾病都是
环境与机体交互作用的结果
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机体内环境的许多因素都可 能影响化学物的毒作用
主要包括 ➢物种、品系差异 ➢个体遗传学差异 ➢机体其他因素 ➢营养状况与生活方式
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பைடு நூலகம்
一、物种、品系的差异
➢ 实验动物和人之间有许多生理学和解剖的类似性，为 毒理学评价选择使用动物提供了依据
➢ 大体上人能够进行其他哺乳动物能进行的所有代谢转 化，并且在酶存在和缺乏方面未显示出特别差异，因 此，毒理学研究中可将试验动物结果外推到人。
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（三）受体的个体差异
在不同个体、不同的生理状态下，受体在细胞表面分布 的数量存在差异。另外，受体亦可出现变异型，致其生
物活性发生变化，影响机体对相应外源化学物的反应。
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Human Genome Project, HGP
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James Watson
Francis Crick Maurice Wilkins Rosalind Franklin
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（五）电离度与荷电性
➢ 电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2为非电 离型时的 pH值，即为该外源化学物的pKa值
许多化学物以简单扩散的方式跨膜转运：只有非 离子化形式可简单扩散通过脂质双分子层。pKa值 不同化学物在pH不同的局部环境中电离程度不同， 从而影响跨膜转运
➢ 荷电性影响空气化学物微粒的沉降和在呼吸道的 阻留率
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人类基因组计划 于1990年10月正式启动！
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人类基因组计划 （Human Genome Project，HGP）
旨在通过测定人类基因组ＤＮＡ约３×１０９对 核苷酸的序列，探寻所有人类基因并确定它们在 染色体上的位置，明确所在基因的结构和功能， 解读人类的全部遗传信息，使得人类第一次在分 子水平上全面认识自我。
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化学物的脂/水分配系数大小与其毒性密 切相关
➢ 有毒化学物在水中特别是在体液中的溶 解度越大，毒性越大
➢ 影响毒作用部位：某些有害气体由于水 溶性不同，其作用部位与速度不同
➢ 脂溶性物质易在脂肪中蓄积：如DDT和 神经毒性（四乙基铅和甲基汞）
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（二）分子量、颗粒、比重对毒性的影响 分散度：是指物质被分散的程度
大于5μm颗粒在上呼吸道被阻留 2~5μm的颗粒可到达呼吸道深部（支气管） 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡
壁
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➢ 影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解， 越难以吸收。（粉状砷化物比颗粒状砷化物毒 性更大）
➢ 影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，表 面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟 （锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道 上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白， 引起发烧，而金属粉尘（锌尘和铜尘）则无此 作用
➢ 对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥邻-氨 基酚﹥间-氨基酚
➢ 对称﹥非对称
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手征性（chirality)：立体异构
➢ 化学物同素异构体存在手征性，即对映 体 （ enantiomer) 构 型 的 右 旋 （ R) 和 左 旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一 定影响，从而影响毒性，如S（-）反应 停的致畸性比R（+）反应停强烈
如，不适当的神经肌肉活动 震颤，抽搐，痉挛，心律失常 昏迷状态，麻痹，感觉异常
损害 ATP合成 钙离子调节 蛋白合成 微管功能 膜功能
细胞损伤/死亡
损害外部 的维持
损害整合系统功能 如，止血功能损害-出血
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毒性发展的第四阶段：修复与修复紊乱
修复
分子修复
细胞修复
组织修复
蛋白 脂肪 DNA
毒性发展的第一阶段：毒物的转运转化过程
暴露位点 皮肤、胃肠道、呼吸道 注射/叮咬位点、胎盘
毒物
吸收 分布到靶部位 重吸收 增毒作用
转
进入大循环前消除
运
由靶部位向外分布
转
排泄
化
解毒作用
终毒物
靶分子 蛋白质、脂质、核酸
大分子复合物
靶部位
1
毒性发展的第二阶段：终毒物和靶分子的反应
靶分子的属性 反应性 易接近性 关键功能
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魔都的爆表空气虽然层次感强， 但缺少帝都那种扑面而来的气势， 而且少了那么点老灰的醇厚。 反过来说，上海的雾霾虽然在气场上小了 一圈却多了些小资的味道，反而精致些， 同样是PM2.5，一个带有南门涮肉的酣畅 感，一个带有猫屎咖啡的细腻与情趣。
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➢影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒在 呼吸道的阻留有关。
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3.同系物的碳原子数和结构的影响
➢ 同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原 子数愈多，则毒性愈大
➢ 以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电解质化合物，其毒性 为具有麻醉作用。从丙烷(甲烷、乙烷例外，为惰性气体)起，随着 碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着 碳原子数增多，麻醉作用反而减弱。这是由于这类非电解化合物伴 随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数 增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被 阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。
DNA Double-helix45
人类科学史上的三大工程
曼哈顿原子计划 人类基因组计划 阿波罗登月计划
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1、缘起：
（1）美国“肿瘤计划”的搁浅 （2）科学家的胆略
诺贝尔奖获得者 Renato Dulbecco（杜伯克）1986 年 发表于《 Science（科学）》杂志 的短文《 肿瘤研究的转折 点：人类基因组测序 》中指出： “如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞 的基因组 。…… 从哪个物种着手努力 ？如果我们想理解人 类肿瘤，那就应从人类开始 … … 。 人类肿瘤研究将因对 DNA 的详细知识而得到巨大推动。”
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4.分子饱和度：
➢ 毒性：乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱 和键易代谢为环氧化物有关
5.与营养物和内源性物质的相似性
➢ 外源化学物结构与主动转运载体的底物 如与营养物和内源性物质类似，即可通 过这些特异的载体系统吸收（如铅在肠 管经由钙转运系统主动吸收）
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（三）化学结构与毒性的关系
❖ 研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中 具有重要意义
（一）解剖结构、生理与生化的差异
➢ 不同物种的动物因基因组不同，解剖、生理、转运转 化过程等均存在明显差异。
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➢ （二）代谢转化的差异 不同物种的动物对外源化学物毒性的反应不同，主要原 因为物种间对化学物的代谢转化存在差异。
➢ 例如2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化， 并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌作用，而在豚鼠 体内则不发生N－羟化，故不致癌。
浓度，实际上比苯的危害性则低得多
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（四）气态物质的血/气分配系数对毒性的影响
➢ 血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）： 当外源化合物在呼吸膜两侧的气体的分压达到动态 平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。 该系数越大，气态物质越易通过简单扩散方式吸 收入血
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了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以 控制以避免其干扰，使实验结果更准确， 重现性更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完 全控制，因此，以动物实验结果外推人 时，特别在制订预防措施时，都应予以 注意
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第一节 化学物因素
一、化学结构
（一）化学结构与毒作用性质： ➢ 每一种外源化学物的毒性是其固有的性
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（2）卤代烷烃类卤素数：此类化学物质 对肝脏的毒性可因卤素增多而增强，如 氯 甲 烷 的 肝 毒 性 大 小 依 次 是 CCl4 ﹥ CHCl3 ﹥ CH2Cl2 ﹥ CH3Cl ﹥ CH4
➢ 原因是卤素取代后，可使分子极性增加， 容易与酶系统结合而使其毒性增加
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2.异构体和立体构型
❖ 基团的位置：如带两个基团苯环的毒性， 大多数情况下是：
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（一）脂/水分配系数对毒性的影响
➢ 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：是指化学物在脂(油)相和水 相的溶解分配率，即化学物在脂相与水 相达到平衡时的常数
➢ 一种化学物的脂/水分配系数大，表明易 溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出 化学物的亲脂性或亲水性（疏脂性）
➢暴 露 因 素 ： 暴 露 剂 量 与 内 剂 量 、 暴 露 途 径、暴露持续时间、暴露频率、溶剂和助溶 剂。
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➢ 环境因素：温度、气湿、气压 ➢ 联合作用及类型：相加作用、独立作用、 协同作用、加强作用、拮抗作用
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➢ 外源化学物或其代谢产物必须以具有生 物学活性的形式到达靶器官、靶细胞， 达到有效的剂量、浓度，持续足够时间， 并与靶分子相互作用，或改变其微环境， 才能够造成毒性作用