扑炎痛的合成赵娟201040184 李舒咏201040164 梁夏芳201040183黄婉苏201040166 封培兰201040167一、药物概述1.英文名：benorilate 中文拼音：Beinuozhi又名：贝诺酯（Benorilate）、解热安、苯乐安。

化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸4’-（乙酰胺基）苯酯。

2.分子式：C17H15NO53.CAS登录号：5003-48-54.扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。

【1】5.性状：本品为白色结晶性粉末，无味，mp.175-176`C，不溶于水，易溶于热醇中。

mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。

6.主治功能：主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。

国内1984年批准使用。

【2】7.用法及用量：类风湿、风湿性关节炎：口服每次4g，每日早晚各1次；或每次2g，1日3-4次。

一般解热、镇痛：每次0.5-1.5g，1日3-4次。

儿童：3个月～1岁，每千克体重25mg，1日4次；1～2岁每次250mg，1日4次；3-5岁，每次500mg，1日3次；6-12岁，每次500mg，1日4次。

幼年类风湿性关节炎，每次1g，1日3～4次。

8.体内过程：口服吸收迅速，t1/2约1小时，主要在肝内代谢。

对胃的刺激性较小，毒性低，作用时间长。

9.不良反应和注意：可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。

用量过大可致耳鸣、耳聋。

肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者慎用。

【3】二、实验目的要求1.了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。

2.通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。

3.通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。

【4】三、实验原理以阿司匹林A 为原料，经酰化得乙酰水杨酰氯B，再将B 直接滴加入扑热息痛C 的NH 溶液中进行酯化即得贝诺酯D则以DMF 为催化剂合成出乙酰水杨酰氯，扑热息痛成钠盐，然后二者以PEG6000 为相转移催化剂，以醋酸正丁酯为溶剂酯化而得贝诺酯。

乙酰水杨酸氧化的目的, 是为了使敖基变成更加活泼的酰氯, 从而有利于2步酰化反应的进行。

醋酸正丁酯能对乙酰水杨酰氯进行保护，减少乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高。

合成路线如下【5】四、实验主要仪器和试剂及其物理常数12反应物的规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林氯化亚砜DMF扑热息痛氢氧化钠PEG6000 醋酸正丁酯无水硫酸镁乙醇药用CP bp.78.8℃d=1.638CP药用5%ARARAR95%9g4.2ml3滴6.4g30ml0.5g95ml实量实量0.050.0570.0420.03711.140.840.74主要原料和产物的物理性质名称性状熔沸点（℃）溶解性阿司匹林扑热息痛扑炎痛乙酰水杨酰氯白色针状白色结晶白色结晶白色晶体135170-172175-17648-52，107-110能溶于有机溶剂，微溶于水溶于水，醚，氯仿不溶于水，易溶于热醇中。

五、本次实验方法及步骤在装有搅拌器的250ml 三颈烧瓶中加入9g 阿司匹林，在0 ～5℃下滴加4.2ml 二氯亚砜和3 滴N,N- 二甲基甲酰胺（DMF），约在30min 滴加完毕，然后在25 ～30℃保温反应3h 后，减压除去未反应完的二氯亚砜，得淡黄色透明乙酰水杨酰氯10.3g，收率为95.8%。

加入10ml 醋酸正丁酯将其溶解，移入滴液漏斗待用。

在装有搅拌器的250ml 三颈烧瓶中加入30ml 水和6.4g 扑热息痛，在剧烈搅拌下0 ～5℃滴加5% 的氢氧化钠30ml，使扑热息痛全部溶解后，再加入40ml 醋酸正丁酯和0.5gPEG6000，搅拌数分钟后，缓慢滴加乙酰水杨酰氯的醋酸正丁酯溶液，约30min 滴完。

继续搅拌30min，分出有机层，水层用醋酸正丁酯萃取（15ml ×3 次），合并有机层，水洗至中性。

有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收醋酸正丁酯，残余物用95% 的乙醇重结晶，抽滤，干燥，得白色结晶12.5g，收率为94.8%。

【6】六、其他合成线路和方法改进方法一: 本合成法以扑热息痛、阿司匹林为原料, 阿司匹林经氯化, 扑热息痛成钠盐, 二者以PEG6000为相转移催化剂酯化而得贝诺酯。

结果: 总收率为92%, 产品质量符合《中国药典》( 2000年版) 标准。

结论: 该路线使用PEG为相转移催化剂, 大大提高了收率, 降低成本, 具有工业生产价值。

方法二：在合成乙酰水杨酰氯时以DMF为催化剂，然后溴化四丁基铵为相转移催化剂酯化而得贝诺酯。

结果：合成了贝诺酯，总收率为90.8%。

结论：本方法反应条件温和，操作简便，且提高了反应收率。

【7】方法三：在酰氯化这一步骤上使用了光气。

其特征在于将阿司匹林溶于无水芳香烃溶剂中, 通入3倍于阿司匹林物质的量的液态光气, 反应后通入惰性气体除尽多余光气, 上述酰氯溶液在于对酰氨基酚- 水混合碱溶液进行酯化, 生成贝诺酯, 收率达到了97%。

该线路中采用了光气作为酰氯化试剂使反应的收率很高, 但是再除去光气比较复杂, 而且对安全性要求较高。

【8】七、问题和讨论1.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。

二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。

反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。

吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。

制得的酰氯不应久置。

2.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。

由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。

3.方法一存在如下问题：①合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一个不稳定酯基，若温度过高，在生成酰氯时易发生酯基的水解，使生成的乙酰水杨酰氯纯度不高，从而影响下一步酯化产品的收率和质量。

②在酯化时，使用大量的丙酮作溶剂，吡啶作缚酸剂，而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差，导致贝诺酯收率仅为60%左右，并且产品质量差，生产上亦存在一定危险性。

而线路2中需要使用毒性较大的甲苯做溶剂。

4.方法二存在如下问题：①在酯化过程中采用了相转移催化反应（PTC）相转移催化反应具有广泛的应用范围，其操作方法简单、后处理方便，能显著地提高反应的选择性和收率，在本实验中，我们使用溴化四丁基铵作为相转移催化剂，应用PTC法，使乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐在醋酸正丁酯中进行反应，避免了乙酰水杨酰氯的水解，同时与文献〔4〕相比显著地缩短了反应时间，也保证了收率。

. ②温度的影响在制备乙酰水杨酰氯时，我们分别在-5、0、10、20、30、40、50、60℃条件下制备乙酰水杨酰氯，低温下制备乙酰水杨酰氯的速度太慢，而高温条件下制备得到的乙酰水杨酰氯色泽较深，用所得酰氯合成贝诺酯的收率低、质量差，经多次实验，发现理想的温度为25～30℃。

5.NaOH溶液浓度对贝诺酯收率的影响NaOH溶液的浓度对贝诺酯的收率有较大影响，这是因为NaOH溶液浓度高易使乙酰水杨酰氯水解和贝诺酯中的酯基水解。

通过多次平行实验，我们发现，NaOH溶液的浓度为5%时，贝诺酯的收率和纯度均较好。

6.催化剂对制备乙酰水杨酰氯的影响在制备乙酰水杨酰氯时，我们考察了催化剂DMF（二甲基甲酰胺产品既是一种用途极广的化工原料，也是一种用途很广的优良溶剂。

）对产物收率和反应速度的影响。

在不加催化剂制备乙酰水杨酰氯时，反应要在70～80℃下进行，耗时3~5h，在该条件下贝诺酯的收率仅50%。

且所得乙酰水杨酰氯的颜色较深，产品的质量较差。

加入DMF后可明显降低合成酰氯时的反应温度，且所得乙酰水杨酰氯的质量好，乙酰水杨酰氯的收率随DMF用量增加而提高，当DMF 摩尔分数为阿司匹林的5%时，催化效果达到最佳，继续增大DMF的用量对提高乙酰水杨酰氯收率的作用不大。

八、参考文献【1】Fair J R Recent Development in Chemical Process and Plant Design New York 1987【2】Kipg C J Separation Processes Second Edition New York 1981【3】王文静. 贝诺酯的合成河南大学学报2006.，2 .39【4】尤启东. 药物化学实验与指导中国医药科技出版社2011，111【5】Fonyo Z Kurrat R Rippin DWT, et al. Comput. Chem Eng, 1995, 19; suppl.S1-S6【6】张丽. 解热镇痛药贝诺酯的合成工艺优化医药与卫生2012，357 【7】陈旭冰. 贝诺酯的合成工艺改进大理学院学报期2009,12【8】滕小波. 贝诺酯的合成进展山东化工2009,23。