2、冷却扑炎痛的粗制
另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150 ml三颈瓶中，加入扑热息痛8．6g，水50 ml，搅拌下，于10～15℃缓缓加入氢氧化钠液18 ml(氢氧化钠3．3 g加水至18 m1)，降温至8～12℃，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液(约20 min滴毕)，调节pH9～10，于20~25℃搅拌1．5～2 h。反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。
2、在合成乙酰水杨酰氯时以DMF（N-N-二甲基甲酰胺）为催化剂，然后用PEG（聚乙二醇）为相转移催化剂，甲苯-水为反应介质合成贝诺酯。总收率为95%，此法缩短了时间，提高了产率，降低了成本，但甲苯有毒性。
七、思考题
1、扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基苯酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？
5﹑在制备对乙酰氨基酚钠时，将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成的么？
答：可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁。
6、在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，这种物质是什么？怎样解决这个问题？（是否与酰氯的水解产物有关？如果严格控制水分是否可以避免？）
1
真空泵
1
2、试剂的规格及配比
原料名称
规格
用量
摩尔数
摩尔比
阿司匹林
药用
9g
0.05
1
氯化亚砜
CP bp.78.8℃d=1.638
5ml
0.05
1
吡啶
CP
1滴
扑热息痛
药用
8.6g
570
1.13
氢氧化钠
CP
3.3g
0.078
1.55
丙酮
AR bp.56.5
6ml
3、主要物理性质
名称
性状
熔点（℃）
溶解性
阿司匹林
答：保护氨基，降低氨基对苯环的活化（扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰氨基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解）
2、通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义？
答：增加脂溶性。
答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。
参考文献：
[1]韩立伟，白术杰.贝诺酯合成的工艺进展[J].黑龙江医药科学，2007,30（2）：26.
[2]滕小波，钱捷.贝诺酯的合成进展[J].山东化工，2009,38（8）；23-25.
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3、通过本实验，掌握本实验中产生有害气体的吸收方法。
三、实验原理
四、主要仪器、原料规格及配比、物理常数
1、实验仪器
仪器名称
数量／个
仪器名称
数量／个
搅拌器
1
电热套
1
250℃温度计
1
100ml锥形瓶120ml Nhomakorabea筒1
50ml量筒
1
50ml烧杯
1
玻璃棒
1
球形冷凝管
1
直形冷凝管
1
布氏漏斗
1
恒压滴液漏斗
1
150ml三颈锥形瓶
㈡实验装置图
图1
图2
图3
六、其他合成路线及方法改进
1、不对阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化，生成贝诺酯。主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环己基碳二亚胺时，同时加入THF和少量的吡啶保持在o℃以下过夜搅拌，滤去沉淀物N，N7一二环己基脲，真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶．可得到较纯的贝诺酯，理论收率可达68％。线路如图2所示H1。该法优点是步骤少，一步即可，而且产品分离较容易，但是利用了价格较贵的DCC，而且反应时间较长。
3、什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义?
答：两种具有生物活性的化合物通过共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成分，以减小两种药物的毒副作用，求的二者作用的联合效应，减少两种药之间的毒副作用。
4、在扑炎痛的合成中，调节PH9-10的原因是什么？
答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境。
白色针状或板状结晶粉末
135
在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解，但同时分解
乙酰水杨酰氯
淡黄色液体
扑热息痛
169～171
能溶于乙醇、丙酮和热水难溶于水，不溶于石油醚及苯
扑炎痛
白色结晶
176～178
不溶于水、易溶于热醇中
五、实验步骤及实验装置图
㈠实验步骤
1、乙酰水杨酰氯的制备
在装有回流冷凝器(上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收)、温度计的150 ml三颈瓶中，加入止爆剂、阿司匹林9 g，氯化亚砜5 m1，滴入吡啶1滴(催化反应用)，油浴缓缓加热至75℃，维持70～75℃，搅拌至无气体逸出(约2～3 h)，然后改成减压蒸馏装置，以除去过量的氯化亚砜(防止倒吸)，，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6 ml，混匀密封备用。
贝诺酯1965年首先在荷兰合成口，我国1975年成都第二制药厂研制投产，渐渐受到广泛重视，后在江苏、山东、河南、湖南、广东、陕西等地生产，生产工艺不断改进，生产技术不断提高。但国内对其合成报道还不多。
、目的要求
1、了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学机构修饰中的应用。
2、通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。
苯乐来（扑炎痛）的合成
、药物的概述
扑炎痛又名贝诺酯，化学名为2-（乙酰氧基）苯甲酸-4-（乙酰氨基）苯酯，分子式为C17H15NO5，相对分子质量为313.30，白色结晶粉末，无味，m.p.175~176°C，不溶于水，易溶于热醇。分子式如下：
贝诺酯，是非甾体类解热镇痛药，环氧酶抑制剂。利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成，口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。贝诺酯既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。
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3．扑炎痛的精制
取粗品置于装有球形冷凝器的100ml圆底瓶中，加入约粗品8份量（w/v）95%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。约得精品5～7 g，mp．174～178℃．收率为44％。