从 结 果 看 到 ， 考 虑 了 不 同 中 心 的 差 异 ， Ａ、Ｂ 两 种 药 物 的 副 作 用 的 发 生 有 差 异 （ β１ ＝ － ０．９２９８， Ｐ ＝ ０．０３５４， Ｂ 药 更 易 发 生 副 作 用 ） ， 不 同 实 验 中 心 的 间 的 方 差 为 １．５８０９， Ｐ ＝ ０．１８４２， 差异无统计学意义。
设随机效应 ｕｉ 的密度函数为： ｆｕ（ ｕｉ， Ｇ） ， 有边际似然函数：
& Ｌｉ ! β， γ" ＝ Ｌｉ ! β， ｕｉ " ｆｕ ! ｕｉ， γ" ｄｕｉ ｕｉ
&#% $ ｎｉ
＝
ｕｉ
ｆｙ ! ｙｉｊ ｕｉ，
ｊ＝１
Ｘｉｊ，
β"ｆｕ ! ｕｉ，
γ" ｄｕｉ
（ １．５）
γ是 Ｕｉ 的方差协方差矩阵， 是 Ｇ 的参数估计值。
得到似然函数：
% Ｌ! β， γ" ＝ Ｌｉ ! β， γ" （ １．６） ｉ
从上式可以看到， 计算似然函数比线性混合效应模型复杂
· ２１０４ ·
现代预防医学 ２００７ 年第 ３４ 卷第 １１ 期 Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２００７， Ｖｏｌ．３４， ＮＯ．１１
得 多 ， 需 要 解 决 随 机 效 应 ｕｉ 的 高 维 积 分 的 问 题 ， 许 多 最 大 化 似然函数的近似的推断方法被提出， 目前积分近似方法主要有 Ｌａｐｌａｃｅ 近似 （ Ｌｉｕ ａｎｄ Ｐｉｅｒｃｅ， １９９３） ， Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｇａｕｓｓｉａｎ 积分， 一阶泰勒 （ ｆｉｒｓｔ－ ｏｒｄｅｒ Ｔａｙｌｏｒ） 序列展开近似。 ２ 实例分析
为了研究 Ａ、Ｂ 两种药物的的副作用情况 ， 研 究 者 随 机 选 取 了 １５ 个 中 心 做 临 床 实 验 ， 在 每 个 中 心 中 ， 随 机 抽 取 一 定 数 量 的 病 人 ， 其 中 ｎＡ 个 病 人 接 受 Ａ 药 物 ， ｎＢ 个 病 人 接 受 Ｂ 药 物。数据格式见表 １。
１ 方法介绍 广义线性模型目前已在医学领域有广泛的应用， 但要求观
测之间互相独立， 在模型中增加随机效应项 ｕｉ： μｉｊ＝Ｅ ! Ｙｉｊ ｕｉ， Ｘｉｊ " ＝ηｉｊ＝Ｘ＇ ｉｊβ＋Ｚ＇ ｉｊｕｉ （ １．１）
反应变量 Ｙｉｊ 的条件分布的期望： μｉｊ＝Ｅ ! Ｙｉｊ ｕｉ， Ｘｉｊ " （ １．２） 条件均数 μｉｊ （ 考虑了随机效应） 通过联结函数 ｇ （ ．） 与条件线 性预测值 ηｉｊ 联结，
ｇ（ μｉｊ） ＝ηｉｊ＝Ｘ＇ ｉｊβ＋Ｚ＇ ｉｊｕｉ （ １．３） 式 （ １．３） 为广义线性混合模型的 一 般 式 ， Ｙｉｊ： 第 ｉ 类 的 第 ｊ 个 观测的反应变量， ｉ＝１， ……， ｍ， ｊ＝１， ……ｎｉ， 考虑随机效应 ｕｉ 的条件下独立， 服从指数分布族， 可以是二项分布、Ｐｏｉｓｓｏｎ 分布、Ｇａｍｍａ 分布等， 其密度函数为：
关键词： 广义线性混合效应模型； 最大似然估计； 随机效应
ＧＥＮＥＲＡＬＩＺＥＤ ＬＩＮＥＡＲ ＭＩＸＥＤ ＭＯＤＥＬＳ ＡＮＤ ＩＴＳ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ ＬＩ Ｌｉ－ ｘｉａ， ＧＡＯ Ｙａｎ－ ｈｕｉ， ＺＨＡＮＧ Ｐｅｉ － ｄｅ， ｅｔ ａｌ． （ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ， Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０２２４， Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒ ａｃｔ： ［ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ］ Ｔｏ ｅｘｐｌｏｒｅ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｌｉｎｅａｒ ｍｉｘｅｄ ｍｏｄｅｌｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ． ［ Ｍｅｔｈｏｄｓ ］ Ｈｏｗ ｔｏ ｆｉｔ ａ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｌｉｎｅａｒ ｍｉｘｅｄ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｂｉｎｏｍｉａｌ ｄａｔａ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎｌｍｉｘｅｄ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｗａｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ． ［ Ｒｅｓ ｕｌｔｓ ］ Ｉｎ ｍｕｌｔｉ－ ｃｅｎｔｅｒ ｔｒｉａｌｓ， ｗｅ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ ｃｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｌｉｎｅａｒ ｍｉｘｅｄ ｍｏｄｅｌｓ ｒｅｇａｒｄｉｎｇ ｃｅｎｔｅｒ ａｓ ｒａｎｄｏｍ ｅｆｆｅｃｔ． ［ Ｃｏｎｃｌｕｓ ｉｏｎ］ Ｇｅｎｅｒａｌ－ ｉｚｅｄ ｌｉｎｅａｒ ｍｉｘｅｄ ｍｏｄｅｌ ｉｓ ａｎ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙ ｐｏｐｕｌａｒ ｃｈｏｉｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｏｆ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ ｄａｔａ， ｎｏｎ－ ｎｏｒｍａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ａ ｒｅｇｒｅｓ－ ｓｉｏｎ ｓｅｔｔｉｎｇ．
βＡ， βＢ 为固定效应， ｕｉ 为第 ｉ 个中心的随机效应， 则有：
! " ｌｏｇ
πｉＡ １－ πｉＡ
＝ηｉＡ＝β０＋βＡ＝ｕｉ
! " ｌｏｇ
πｉＢ １－ πｉＢ
＝ηｉＢ＝β０＋βＢ＝ｕｉ
采用 ＳＡＳ ８．０ 的 ｎｌｍｉｘｅｄ 过程拟合模型， 程序如下：
ｄａｔａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ；
ｉｎｐｕｔ ｃｅｎｔｅｒ ｇｒｏｕｐ￥ ｎ ｘ＠＠； ｄａｔａｌｉｎｅｓ； ……；
研 究 者 随 机 选 取 了 １５ 个 中 心 做 临 床 实 验 ， 病 人 来 自 不 同 的中心， 而可能每个中心的医疗条件， 服务质量， 医生的素质 等不同， 从而可能产生非药物作用所带来的差异， 我们尝试用
广 义 线 性 混 合 模 型 来 分 析 数 据 。 发 生 副 作 用 的 例 数 ｘｉｊ 服 从 二 项分布， 拟和含随机效应的 Ｌｏｇｉｓｔｉｃ 回归模型：
ｐｒｏｃ ｎｌｍｉｘｅｄ ｄａｔａ＝ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ；
ｐａｒｍｓ ｂｅｔａ０＝－ １ ｂｅｔａ１＝１ ｓ２ｕ＝２； ／＊ 定义参数及其初始值 ＊ ／
ｅｔａ＝ｂｅｔａ０＋ｂｅｔａ１＊ｇｒｏｕｐ＋ｕ； ｅｘｐｅｔａ＝ｅｘｐ（ ｅｔａ） ； ｐ＝ｅｘｐｔａ ／（ １＋ｅｘｐｅｔａ） ；
ｍｏｄｅｌ ｘ￣ｂｉｎｏｍｉａｌ （ ｎ， ｐ） ； ／＊ 定义 ｘ 的条件分布 ＊ ／
# $ ｆＹ! ｙｉｊ ｕｉ； φ" ＝ｅｘｐ ｙθａ－! ｂφ! θ""＋ｃ ! ｙ， φ"
作者简介： 李丽霞 （ １９７４－ ） ， 女， 硕士， 研究方向： 统计学的教学 作者单位： 广东药学院预防医学系卫生统计教研室， 广州， ５１０２２４
其中， θ称为自然参数， ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ称为尺度参数。
Ｘｉｊ： 解释变量， β： 固定效应参数矢量， ｕｉ： 随机效应， 服 从均数为 ０， 方差协方差矩阵为 γ的多变量正态分布， ｕｉ 解释 了由于不可测因子引起的类间的异质性和同一类内观测到的相
为了解决关于随机效应的高维积分问题， 其他许多近似方 法被选择， 例如 Ｐｅｎａｌｉｚｅｄ Ｑｕａｓｉ－ Ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ （ ＰＱＬ， Ｂｒｅｓｌｏｗ ａｎｄ Ｃｌａｙｔｏｎ １９９３） ， Ｍａｒｇｉｎａｌ Ｑｕａｓｉ－ Ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ （ ＭＱＬ） 等 ， Ｔｈｅ ％ ＧＬＩＭＭＩＸ ｍａｃｒｏ （ Ｗｏｌｆｉｎｇｅｒ＆ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ， １９９３） 使 用 限 制 性 伪 似 然 （ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｐｓｅｕｄｏ—ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ， ＲＥＰＬ） 拟 合 广 义 线 性 模 型， 贝叶斯方法通过 Ｇｉｂｂｓ 抽样技术在后验分布中重复 抽 样 避
２
变量所不能解释的变异） ， σｕ 反映了类间的异质性。
广义线性模型的参数估计与性能受到大家的关注， 由于模
型中因变量与自变量间的非线性关系与随机效应 ｕｉ 的存在， 模型的参数估计比较困难， 设第 ｉ 类的似然函数为：
ｎｉ
% Ｌｉ ! β， ｕｉ " ＝ｆｙ! ｙｉ ｕｉ， Ｘｉ， β" ＝ ｆｙ! ｙｉｊ ｕｉ， Ｘｉｊ， β" （ １．４） ｊ＝１
与边际模型 （ ｍａｒｇｉｎａｌ ｍｏｄｅｌｓ） 相比， 广义线性模型又称
为条件模型 （ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｅｌ） ， 当 Ｚ＝１ 时， ηｉｊ＝Ｘ＇ ｉｊβ＋ｕｉ， 为最 简单的混合模型， 称为随机截距模型 （ ｒａｎｄｏｍ－ ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ
ｍｏｄｅｌ） ， ｕｉ 代表了第 ｉ 类对类内观测的影响 （ 可以观测到的协
现代预防医学 ２００７ 年第 ３４ 卷第 １１ 期 Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２００７， Ｖｏｌ．３４， ＮＯ．１１
文 章 编 号 ： １００３－ ８５０７（ ２００７） １１－ ２１０３－ ０２
中 图 分 类 号 ： Ｒ１９５．１
文献标识码： Ａ
· ２１０３ · 【流 行 病 与 统 计 方 法 】
关， 不同类间的 ｕｉ 是相互独立的， Ｚｉｊ： 与随机效应相关的解释 变量。设计矩阵有两部分： 固定效应 Ｘ 与随机效应 Ｚ。分析的
数据不同可以选择不同的联结函数 ｇ （ ．） ， 可以拟合含随机效
应的 Ｌｏｇｉｓｔｉｃ 回归， 含随机效应的 Ｐｏｉｓｓｏｎ 回归， Ｐｒｏｂｉｔ 回归等
多种模型。
Ｋｅｙ ｗｏｒ ｄｓ： Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｌｉｎｅａｒ ｍｉｘｅｄ Ｍｏｄｅｌｓ ； Ｍａｘｉｍｕｍ ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ ｅｓ ｔｉｍａｔｉｏｎ； Ｒａｎｄｏｍ ｅｆｆｅｃｔ
在生物与医学领域中常常会遇到不独立的数据， 例如： 分 析家系资料中的的遗传、环境效应， 分析重复测量资料， 多中 心临床试验数据， 毒理学实验中的窝别效应等， 家庭、重复测 量中的不同个体、实验中心、窝别等都可以看作不同的类 （ ｃｌｕｓｔｅｒ） ， 研究总 体 中 有 许 多 类 ， 同 一 类 中 的 观 测 相 关 ， 而 经 典的回归模型要求观测间互相独立， 而线性混合效应模型要求 应变量是连续性变量， 不适合因变量为离散或计数的资料， 广 义 线 性 混 合 模 型 （ Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｌｉｎｅａｒ ｍｉｘｅｄ ｍｏｄｅｌｓ， ＧＬＭＭｓ） 是 广 义 线 性 模 型 的 （ Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｌｉｎｅａｒ ｍｏｄｅｌｓ， ＧＬＭｓ） 与 线 性 混 合 效 应 模 型 （ ｌｉｎｅａｒ ｍｉｘｅｄ ｍｏｄｅｌ） 的 扩 展 ， 通 过 在 模 型 中 纳 入随机效 应 来 解 释 数 据 间 的 相 关 ， 过 度 离 散 （ ｏｖｅｒｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ） 、 异质性 （ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ） 等问题。