6、热原反应：注入人体的注射剂中含有热原量达1μg/kg就可引起不良反应，发 热反应通常在注入1小时后出现，可使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、 呕吐等症状，有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救， 可危及生命。该现象称为“热原反应”。
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附录1—无菌药品（第二章—原则）
第一章—范围
附录1—无菌药品（第一章—范围）
条款解读：
第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括 无菌制剂和无菌原料药。
1、明确无菌药品的概念及涵盖的范围。无菌药品是指法定药品标准中列有无菌 检查项目的制剂和原料药。 2、无菌：是指没有活的微生物的存在。 3、无菌制剂包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。 4、所谓原料药,是指专门供给药品制剂产所用的化学物质。原料药作为药品制 剂企业的上游产品，原料药据其制成药剂需求可分非无菌原料药与无菌原料药两 大类，其中无菌原料药指其中不含任何活性的微生物如霉菌、细菌、病毒等；反 之，对此没有严格要求就是非无菌原料药。
鲎试剂法检查内毒素的灵敏度为0.0001μg/ml,比家兔法灵敏10倍，操作简 单易行，试验费用低，结果迅速可靠，适用于注射剂生产过程中的热原控制和家 兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂，但其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏， 目前尚不能完全代替家兔法。
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附录1—无菌药品（第二章—原则）
9、鲎（hòu），属节肢动物门，肢口纲， 剑尾目鲎科，鲎属。俗称三刺鲎、两公婆、 海怪，因其长相既像虾又像蟹，因此人们又称之为“马蹄蟹”,是一种栖生于海洋的低 等无脊椎动物并且是一类与三叶虫 (现在只有化石)一样古老的动物。鲎的祖先出现在 地质历史时期古生代的泥盆纪，泥盆纪常被称为“鱼类时代”。当时恐龙尚未崛起， 原始鱼类刚刚问世，随着时间的推移，与它同时代的动物或者进化、或者灭绝，而惟 独只有鲎从4 亿多年前问世至今仍保留其原始而古老的相貌，所以鲎有“活化石”之 称。现存于世的鲎有三属四种，常见的有两种美洲鲎和东方鲎。
附录1—无菌药品（第二章—原则）
5、热原（pyrogen）：指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热 物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。 这里所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体 及内毒素。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物，其次是革兰阳性杆菌类， 革兰阳性球菌则较弱，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。热原通常是磷脂 多醇与蛋白质结合而成的复合物。磷脂多醇是复合物的活性中心，致热作用最强。 其化学组成因菌种不同而有所差异。
7、细菌内毒素：药品中的热原主要是细菌内毒素。一般可以认为：细菌内毒素 就是热原，但是热原不等于细菌内毒素。 8、 《中国药典》2005年版规定热原检查采用家兔法，细菌内毒素检查采用鲎 试剂法。细菌内毒素检查包括凝胶法和光度测定法两种方法，前者利用鲎试剂与 细菌内毒素产生凝集反应的原理来检测或半定量内毒素，后者包括浊度法和显色 基质法，系分别利用鲎试剂与内毒素反应过程中的浊度变化及产生的凝固酶使特 定底物释放出呈色团的多少来测定内毒素。
附录1—无菌药品（第一章—范围）
第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产 过程。 1、明确无菌药品附录的涵盖范围。
附录1—无菌药品（第二章—原则）
第二章—原则
附录1—无菌药品（第二章—原则）
第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微 生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度 是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证 的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最 终处理或成品检验（包括无菌检查）。
培训内容简介
八、无菌药品（第八章—设备） 九、无菌药品（第九章—消毒） 十、无菌药品（第十章—生产管理） 十一、无菌药品（第十一章—灭菌工艺） 十二、无菌药品（第十二章—灭菌方法） 十三、无菌药品（第十三章—灭菌药品的最终处理） 十四、无菌药品（第十四章—质量控制）
附录1—无菌药品（第一章—范围）
附录1—无菌药品（第二章—原则）
4、评价无菌保证工艺是否有效曾一度主要通过对终产品抽样进行无菌检验来判 断，由于微生物在产品中的分布是不均匀的，且抽检样品的数量有限，故抽检的 结果不能代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合 理，所用的设备与工艺是否经过充分验证，在此基础上是否严格按照验证后的工 艺进行生产，这样才能保证无菌的可靠性。
在业界常用无菌保证水平（Sterility Assurance Level，SAL）概念来评 价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL定义为产品经灭菌或除菌后微生物残存的概率。 该值越小证明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国 际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概 率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺生产的产品，其SAL只能达到10-3， 故仅限于临床必须注射给药而确实无法耐受最终灭菌的产品，无菌生产工艺只是 用于粉针剂和部分小容量注射剂。
药品生产质量管理规范(2010年修 订）
无菌药品附录培训
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培训内容简介
一、无菌药品（第一章—范围） 二、无菌药品（第二章—原则） 三、无菌药品（第三章—洁净度级别及监测） 四、无菌药品（第四章—隔离操作技术） 五、无菌药品（第五章—吹灌封技术） 六、无菌药品（第六章—人员） 七、无菌药品（第七章—厂房）
1、无菌药品生产应满足质量要求和预订用途的要求，质量要求是指满足包括每 种无菌药品的质量标准，并且保证药品能够起到相应的疗效。 2、无菌药品的生产过程应对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严 格控制，无菌工艺的本质就是减少或者消除这些潜在污染源。 3、影响无菌药品的最为关键的因素就是人员，生产人员的技能、所接受的培训 及工作态度是人员因素的核心内容。