• 2017.9 P、C-ANCA均阴性
• 肝功：TBIL 9.3μmol/L , ALT 23U/L , AST 35U/L , GGT 47U/L , ALP 106U/L, TBA 28.7umol/L • 自身抗体组合：抗核抗体核颗粒型1 : 640， 余阴性， IgG 13.3g/L、IgM 0.95g/L
6-9 mg 是
不确定 是 否 是 是 不确定 不确定 骨质疏松 可以
400/200 是
不确定 是 是 不确定 不确定 可能 不确定 肌酐升高 可耐受
5-10 mg 是
不确定 是 否 不确定 不确定 不确定 不确定 瘙痒 无资料
UDCA治疗患者死亡或肝移植术的预测因素
P
0.0131
0.0445 0.0022 < 0.0001
我国PBC诊治共识推荐意见：治疗
•
•
有肝脏酶学异常的PBC患者，无论其组织学分期如 何均 推荐长期口服UDCA 1 3 〜 1 5 mg/kg/d (A1)。
建议对疾病早期患者(病理学分期为I〜II期)使用巴 黎 II 标准,评估生化学应答：UDCA 治疗1年后， ALP 及AST < 1.5xULN ，总胆红素正常(B1)。
自身免疫相关的肝病的分类
• • • • • AIH PBC PSC 小胆管PSC IgG4相关疾病（IgG4-RD）
AIH
自身抗体
• AIH-1：ANA和/或SMA阳性 • AIH-2：LKM1,LKM2和/或LC-1阳性 • AIH-3: SLA/LP阳性
肝组织学
• 明确诊断，精确评价肝病的分级和分期 • 对于抗体阴性，IgG和或r球蛋白不高的，是 诊断的唯一依据 • 有助于鉴别其他肝病，明确有无重叠 • 协助判断停药时机
AIH和DILI难以鉴别的原因
•
AIH病因不明，自身抗原不明； AIH病情波动，肝功能自行好转；
•
•
• • • • •
DILI药物因果关系较难确定；
两者诊断均为排他性诊断； DILI再次用药诱发不符合伦理学原则； 口发病特点和发病机制相似； 肝脏病理学表现多缺乏特异性； 积分系统或RUCUM表诊断价值有限； 口 两者均对糖皮质激素治疗较敏感；
•
•
肝穿活检：镜下见重度小叶炎，广泛肝细胞坏死，不能排除向
急性重型肝 炎发展，汇管区轻度炎症，未见胆管缺失，结合形 态学及临床病史，首先 待排药物性肝炎
•
•
肝穿电镜病理：肝组织轻微病变
考虑 DILI ，继续 UDCA及护肝肝治疗半年后停药，期间多次复 查肝功均正常
现病史
• 2017.8 MRI提示肝硬化伴结节形成
中国自身免疫性肝炎诊断和治疗共 识（ 2015）
•推荐意见7： 简化积分系统可用于我国 AIH 患者的临床诊断，具有较高的敏 感性和特异性。但遇到临床表现、血清生化和免疫学或肝组织
学 不典型的病例时，可使用综合评分系统进行评估（ 1B ）。
•8 诊断 AIH 时需注意与药物性肝损伤、慢性 HCV 感染、 Wilson 病和非酒精性脂肪性肝炎等肝脏疾病进行鉴别，合并胆汁淤积 表 现时需与PBC、PSC和IgG4相关硬化性胆管炎等鉴别（ 1A）。
RR(95% CI)
参数 总胆红素 > 1 mg/dl 肝组织学分期3-4 中重度界面炎 治疗一年后无生化应答
1.7 (1.1-2.6)
1.5 (1.0-2.2) 1.9 (1.2-2.9) 2.3 (1.5-3.7)
Corpechot C, et al. Hepatology 2008, 48: 871-877
中国药物性肝损伤诊治指南 （ 2015 ）
•推荐11 :
在自身免疫性肝炎（AIH ）基础上发生的 DILI、药物诱 导的AIH和伴有自身免疫特征的AIH样DILI （ AL-DILI） 常难以鉴别。
应详细采集用药史和分析自身免疫指标，应动态观察临 床 治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时行肝活 检经 组织学加以鉴别。（2C）
IV期（肝硬化）
建议将“原发性胆汁性肝硬化 更 名为“原发性胆汁性胆管炎 仍保 留“PBC”这一缩写
Hepatology, 2015
原发性胆汁性胆管炎 (Primary Biliary Cholangitis, PBC )
Eriksson Myszor Remmel James Metcalf
Myers
自身免疫相关的肝脏疾病 浅谈
浙一医院 郑临
病史简介
•患者，陈某某，女，39岁 ,因“乏力、纳差、尿黄〃于 2015.10住当地医院 ，2015.10月肝功能：TBIL 450umol/L , DBIL 290.6umol/L , ALT 1173U/L , AST 1331U/L , GGT 410U/L , ALP 269U/L , TBA 175.8umol/L ， 凝 血 功 能 ： INR1.49 自身抗体组合：抗核抗体胞浆颗粒型1 : 320，余阴性。 IgG 19.9g/L、IgM 0.908g/L 肝炎病原学均阴性 腹 部 彩 超 ： 1、肝内声像呈弥漫性病变，2、脾轻度肿 大
DILI or AIH? That is a question
或DI-AIH
为什么要鉴别DILI和AIH ?
DILI误诊为AIH:
长期使用不必要的免疫抑制剂，带来药物的副作 用和免疫负担；
AIH误诊为DILI:
延误免疫抑制剂治疗，肝内炎症和纤维化进展， 甚至发展成肝硬化；
不放过一个坏人， 也不冤枉一个好人
PBC的诊断
• 性别 • 临床表现：乏力、瘙痒、门脉高压、骨病、 脂溶性维生素缺乏（A、D、E、K）、高脂 血症 • 合并症： • 辅助检查：
PBC肝组织学特征
Florid Cholangitis （旺炽性胆管炎）
Granuloma（肉芽肿）
Bile ducts loss (CK7 IHC) （胆管消失）
治疗药物
• • • • • 激素 硫唑嘌呤 UDCA 布地奈德 二线：吗替麦考酚酯(MMF)、环孢素A、他 克莫司、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏 死因子@
AIH的治疗方案
• 泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤 • 泼尼松（龙）单药方案 • 对于硫唑嘌呤不能耐受者，改泼尼松（龙） 联合吗替麦考酚酯（0.5-1g/d,分两次服用） • 肝硬化患者选用泼尼松（龙）单药，并减 少剂量
小胆管PSC
• 5-10%PSC患者表现为孤立的小胆管病变 • 胆管造影无特异性差异，但临床症状和生 化检测提示胆汁淤积； • 肝穿必须，典型的胆管周围洋葱样向心性 纤维组织增生， • 可发展为大胆管PSC,胆管癌少见，预后较好
AIH的治疗
• 治疗目的:生化指标恢复正常；IgG恢复正常；肝组织学缓解； • 治疗指征： 1. 中度以上炎症活动的AIH患者（ALT>3xULN, IgG>1.5xULN), 急性 （ALT和/或AST超过正常上限10倍），重症（伴出凝血异常INR>1.5) 应及时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝功能衰竭； 2. 对于轻度界面性肝炎年轻人建议行免疫抑制剂治疗，轻度界面性肝炎 的老年（>65岁）患者暂不启动免疫抑制 如出现明显炎症活动再治疗。 3. 中度界面性肝炎启动治疗， 4. 非活动性肝硬化AIH患者无需治疗，长期密切随访 疗程：3年以上，或缓解后至少2年
AIH的相关概念
• 复发：ALT>3xULN, IgG或r-球蛋白不 同程度升高 • 停药指征：ALT低于正常上限一半， IgG<12g/L
AIH患者肝移植的指征
• 终末期肝病经内科治疗疗效不佳者
• 急性肝功能衰竭经糖皮质激素治疗1周 后病情无明显改善甚至恶化者
PBC
关于PBC更名的倡议
I期
Biliary interface hepatitis （胆管界面炎）
我国PBC诊治共识推荐意见：诊断
• 病因不明的ALP和/或GGT升高，建议常规检测 AMA和/或AMA-M2（A1) • 2.AMA或AMA-M2阳性的患者，肝穿刺活检并非 诊断所必须检查，但是AMA或AMA-M2阴性患者， 或者怀疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎、非酒 精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活病理组织学检查 （C1）。
AIH-PBCห้องสมุดไป่ตู้断标准
• AIH和PBC三项诊断标准中各两项同时或相 继出现； • AIH为：ALT≥5倍；IgG ≥ 2倍或ASMA阳 性； 肝组织出现重度界面性肝炎 PBC为：ALP ≥ 2倍或γ-GT ≥ 5倍; AMA阳 性；肝组织表现为非化脓性破坏性胆管
PBC5年生存率分析
• 323例PBC患者，总体的5年生存率为95% , 5年无不良事 件生存 率为78%。共42例患者发生不良事件：肝病相关死 亡（n=6 ）、 肝移植（n=2 ）、肝硬化失代偿（n = 34） •单纯PBC患者（n=277）和具有AIH特征的PBC患者（ n=46） 5年无不良事 件生存率为81%和58%（P=0.038 ）
Years
肝内小叶间胆管损伤
发病率逐年增加
Selmi C, Bowlus CL, Gershwin ME, Coppel RL. Lancet 2011;377:1600-9.
PBC发病过程的关键事件
遗 传 因 素
环 境 因 素
Selmi C, Bowlus CL, Gershwin ME, Coppel RL. Lancet 2011;377:1600-9.
DILI与AIH的关系
AIH合并DILI:已知患有AIH，合并用药后加重肝损，组织学 常 有纤维化； 药物诱导的AIH ( DIAIH ):无已知的AIH或AIH危险因素， AIH 由DILI诱发或激发，对激素应答良好，激素停药后复发， 需长 期免疫抑制治疗； 免疫介导的DILI :临床、生化和组织学表现类似于AIH ;嗜 酸细 胞和皮疹多见；常无明显纤维化；对激素应答良好；停用激素 后持续缓解；