天然提取工艺路线 生物合成工艺 化学全合成工艺路线 半合成工艺路线
概述
红豆杉与紫杉醇-原料来源问题
1)天然提取工艺路线
紫杉醇生产工艺
2)生物工程方法生产紫杉醇
Phyton克服细胞培养过程的各 种技术障碍，突破细胞培养生产紫 杉醇技术，生产过程得到FDA认证；
2002年7月10日--Phyton, Inc. 与 Bristol-Myers Squibb 签署 长期合作协议用细胞培养生产紫杉 醇；
2) 晚期非小细胞肺癌有效率达31%,1998 3) 对晚期卵巢癌有效率达30%,1992.12,美FDA 4) 胰腺癌好转率为29%、头颈癌44%、胃癌24%
紫杉醇生产工艺
概述
6.1.1 紫杉醇类药物
紫杉醇与多烯紫杉醇理化性质
(CH3)3O
18
CH3COO OH
C6H5CONH O C6H5 3' 2' 1' O
具有独特的抗癌机制，作用位点为有丝分裂和 细胞周期中至关重要的微管蛋白。紫杉醇能促 进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微 管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终 导致癌细胞的死亡。
紫杉醇生产工艺
概述
6.1.1 紫杉醇类药物
临床应用
1) 晚期乳腺癌有效率为60%，优于其它单种药的治 疗效果25%-30%，1994
OBn
1)NH3, Ph3P, DEAD 2) Ph3P, H2O, THF
NH2 O
Ph
SEt
OBn
PhCONH O
Ph
OH
OH
醛醇反应法合成手性紫杉醇侧链的路线
紫杉醇生产工艺
生产工艺
3、 侧链前体物
原料: 环状侧链前体有－内酰胺型 噁唑烷 羧酸型、噁唑啉羧酸型和噁嗪酮型
紫杉醇生产工艺
生产工艺
18
RO
11
O
12
10
HO
A
13 15
17
9
B
19 O H
16
14
1
2
8
7
3C 6
HO
4
5
C6H5C O O C H 3C O O
D
20
O
➢反应步骤多达20—25步 ➢大量使用手性试剂 ➢反应条件极难控制 ➢制备成本昂贵 ➢具有重要的理论意义，但 不适合大规模工业生产。
紫杉醇生产工艺
概述
4) 半合成紫杉醇
• 原料: 2R,3S-苯基异丝氨酸衍生物
• 方法: 有双键不对称氧化法和醛醇反应法
紫杉醇生产工艺
生产工艺
Ph
CH2OH 1)t-BuOOH, Ti(OiPr)4
2)RuCl3, NaIO4, CH2N2
NaN3 or TMSN3 ZnCl2
N3 O
Ph
OCH3
OH
HO H
Ph
CO2CH3
PhCONH O
12 13 15
11 10
17
O 9 19 OH
OH
分子式C47H51NO14 分子量853.92 11个手性中心
16
8
14
1
2
3
HO
4
C6H5COO CH3COO
7 6
5
O
20
难溶于水，溶于
甲醇、二氯甲烷 和乙腈。
三环二萜类化合物：三个主环的 二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链
紫杉醇生产工艺
6.1.2 紫杉醇的生产工艺路线研究？
紫杉醇生产工艺 (ppt)
优选紫杉醇生产工艺
紫杉醇生产工艺
抗癌药物需求:
全球每年: 因癌症死亡的有600余万 另有新诊断的癌症患者约1000余万 估计现有癌症患者约4000万
中国每年： 年死亡130万人 新诊癌症患者约160万人 现存癌症患者总数600万人以上
概述
紫杉醇生产工艺
概述
紫杉醇作用机理明确:
1、乙酰基酰氯的制备：
H O C H 2 C O O H C P H y 3 r C i d O i n e C lC H 3 C O O C H 2 C O O H S O C l 2C H 3 C O O C H 2 C O C l
羧基乙酸：乙酰氯：二甲亚砜＝1：3：3 第一步：60℃；第二步：70℃
COCl
PMP
PMP
O
O HN
(1)
N +
Et3N
N
CAN
OAc Ph
Ph
OAc
Ph
OAc
2) PG
1)
(Protect
O
TMS
a) LDA b) Ph N (2)
OEt
N H
group)
O
HN
OPG
Ph
OPG
PMP
(3)
N
Ph
O 1) NaBH4
PMP N
2) Protect group
O
Ph
O CAN
2004年6月28日Bristol-Myers Squibb 获总统绿色化学挑战奖。
概述
紫杉醇生产工艺
概述
3)化学全合成
（1）Holton路线-线性合成途径 该路线的策略是A→AB→ABC。
（2）Nicoloau路线-会聚式 A环和C环→ 八元B环，得到ABC三环化合物。
（3）Danishefsky路线-会聚式 D环， 与A和C、D环片段连接，合成八元B环。
紫杉醇生产工艺
工艺质控
2、N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺（亚胺）的制备
C H O +H 2 N
O M eM e O H
C HN
O M e
在甲醇中混合、搅拌，室温下反应4h。
紫杉醇生产工艺
3、基础四元环的合成
O
CH3COCH2 +
• 母核：红豆杉针叶中提取的巴卡亭3（R=Ac）和10去乙酰基巴卡亭3（10-DAB，R=H）
• 侧链：化学合成；
C6H5CONH O
2
C6H5 3
1 OH
OH
侧链： (2R,3S)-3- N-
-苯甲酰苯异丝氨酸
18ROຫໍສະໝຸດ 11O12
10
17
9 19 O H
H O 13 15
16
14
1
2
87
3
6
HO
45
OPG
β-内酰胺型紫杉醇侧链前体物的合成路线
PMP-对甲氧基苄基；CAN-硝酸铈铵；LDA-二异丙基亚胺锂
紫杉醇生产工艺
半合成工艺
6.3 紫杉醇半合成工艺过程
6.3.1 β-内酰胺侧链前体的制备 6.3.2 母环的保护 6.3.3 紫杉醇的制备
紫杉醇生产工艺
工艺质控
β-内酰胺侧链前体制备的质量控制
C6H5C OO C H 3C O O
O
20
避免了合成紫杉醇复杂的母环部分
紫杉醇生产工艺
生产工艺
6.2 紫杉醇侧链原料制备工艺
1、非手性侧链 2、手性侧链 3、侧链前体物
紫杉醇生产工艺
1、非手性侧链 • 原料: 反式肉桂酸 • 缺点: 活性侧链选择性较差
生产工艺
紫杉醇生产工艺
生产工艺
2、 手性侧链
Ph
OCH3
OH
C O O M e O HO
N 3 O
P h C O N HO
P h
P h
O M e P h
O M e P h
O M e
O H
O H
O H
双键不对称氧化法合成手性紫杉醇侧链的路线
紫杉醇生产工艺
生产工艺
O
OTMS
+
SEt
BnO
Sn(OTf)2 n-Bu2Sn(OAc)2
OH O
Ph
SEt