×××生物制药工程有限公司1目的运用缺陷分析质量工具之一《潜在失效模式和后果分析》的方法，找到能够避免或减少这些潜在失效发生的措施，降低高效净化单元在运行过程中的风险。

2范围适用于本公司洁净区域内的所有高效净化单元。

3定义3.1失效●在规定条件下（环境，操作，时间）不能达成既定的功能；●在规定条件下，产品的参数值不能维持在规定的上下限之间。

3.2潜在失效模式及后果分析（FMEA）潜在失效模式及后果分析（FMEA：Potential Failure Mode and Effects Analysis），是一种系统化的可靠性定性分析方法。

通过对系统各组成部分进行事前分析，发现、评价产品、过程中潜在的失效模式，查明其对系统的影响程度，以便采取措施进行预防的分析方法。

FMEA依靠的是对工艺和产品本身的理解，FMEA方法将复杂的工艺分割成小的可管理的步骤进行分析。

FMEA有三种类型，分别是系统FMEA、设计FMEA和过程FMEA，本质方法没有区别，主要是针对的对象不同：图-1 FMEA涵盖的全过程●SFMEA ——对产品开发过程策划综合评估，通过系统子系统分系统不同层次展开自上而下逐级分析更注重整体性逻辑性。

●DFMEA ——对设计输出评估识别和消除产品及每一零部件的设计缺陷。

●PFMEA ——对工艺流程的评估识别和消除制造、服务过程中每一环节的潜在隐患。

4职责4.1工程部负责起草PMEA；4.2工程部、项目部、质量部负责审核PMEA；4.3 总经理部负责批准PMEA。

5程序5.1概述高效净化单元（高效过滤器+送风口等）是一种提供洁净环境的空气净化单元，可灵活地安装在需要高洁净度空气的工艺点上方。

它主要由送风口、高效空气过滤器、散流板等组成，制药厂所用高效过滤器的边框要求为铝合金或者不锈钢材质，送风口的材质可以是A3钢喷塑、铝合金和不锈钢。

×××生物制药工程有限公司，在净化生产车间的B级、C级、D级区域内都使用高效净化单元来提供净化空气。

并且采用顶送、侧下回的气流流行模式，送风量根据房间体积和产尘源的情况而定。

A级层流虽然也是用高效过滤器来提供净化空气的，但它的要求更高、情况更复杂（还有风速均匀性要求）。

为此，没有将A级层流的风险评估列入本文中进行，而是将它单独地来进行风险评估。

5.2确定功能要求高效净化单元的功能是在运行过程中，能够满足GMP规范和GB 50591-2012所赋予的工艺要求。

高效过滤器的过滤效率：≥99.97%高效过滤器的泄漏率：≤0.01%该要求与ISO 14644和EN 1822中的描述基本一致，与PIC/S、ISPE、EUGMP和FDA cGMP中的要求相类似。

一般在高效过滤器安装完成后，就基本没有条件再来进行过滤效率的检查，通常只是检测它的泄漏率（简称检漏）是否符合要求。

检漏的周期按照相关法规的要求，也只是每半年~一年进行一次。

5.3描述失效的后果高效净化单元的失效有两个情况，一种是高效过滤器产生泄漏；另一种情况是高效过滤器被所积尘埃堵塞。

5.3.1一旦高效净化单元产生尘埃粒子的泄漏它的空气过滤效率就达不到99.97%，或者泄漏率就大于0.01%。

对于可最终灭菌的注射剂来说，结果会造成成品中不溶性微粒和可见异物的增加。

对于非最终灭菌的注射剂来说，严重时可能还会导致成品的无菌指标不合格。

药品的出厂检验是通过抽检来进行的，根据抽样检测的概率计算公式：P =（1-q）n式中：q——问题产品的比率；n——抽检样品的数量；p——在问题产品的比例为q、抽样数量为n的前提下，成品检验为合格而被放行的概率。

假设：问题产品的比例q为30%，抽样的数量为2个，根据概率计算公式，则有P =（1-30%）2=（1-0.3）2= 0.72 = 49%可见检验判为合格的概率接近1/2了，也就是说这样的产品两批中就由一批被检验为合格。

这样会影响到患者用药的安全性，给市场带来很大的风险。

5.3.2一旦高效净化单元被所积尘埃粒子堵塞它的送风量就会下降，净化区域的换气次数也就降低。

不能够起到有效的净化作用，同时房间之间的压差也会受到影响。

然而，上述两种失效的情况是完全可以通过检测来发现的，只是说这种检测是间歇性地（半年~一年）进行的。

平时的在线监测还不能够代替上述失效的检测，这样就存在一定的风险了。

5.4评估严重度（SEV）我们将潜在的失效后果按照严重程度进行排序，并对每个严重程度用分值来进行量化。

表-1 后果严重度等级表5.5确定原因采用“头脑风暴”针对需要的功能，列出潜在的所有失效模式。

●送风口箱体设计不合理，导致焊接部位的泄漏；●高效过滤器与送风口衔接部位密封的泄漏；●高效过滤器本身过滤层的泄漏；●PAO浓度检测口（或发烟口）的泄漏；●高效过滤器的设计和实际运行风速过快，导致产品参数超出范围；●由于初、中效的前期除尘效果不佳，导致高效过滤器过早堵塞。

5.6评估频度（OCC）将潜在失效出现的可能性进行分级，并对可能性进行量化来表示。

表-2 失效发生频度等级表5.7化单元的风险，保障产品的质量，降低药品生产工程的风险。

一些纠正预防措施为净化设备公司多年实践的积累的经验（如：康菲尔、昆山珐玛德克等），以下为纠正预防措施的具体描述。

5.7.1降低高效净化单元尘埃粒子泄漏的措施（1）提高送风口箱体设计的合理性，减少焊接部位泄漏的可能性在2010版GMP实施前，国内没有要求用PAO来进行检漏。

所以对送风口的设计存在许多不合理的地方，这些不合理的地方成为送风口焊接泄漏的潜在风险。

原来压条密封送风口的设计没有考虑PAO气溶胶这样的穿透性，其外形见图-2所示。

图-2 老式送风口图片这种焊接上去的密封面，虽然它与边框是满焊的，并且还经历过喷塑。

但从实际情况来看，还是存在着PAO泄漏的很大风险。

为了适应PAO检漏的需要，改进后的送风口设计如图-3所示。

图-3 改进后的送风口设计图它的密封面是折边而来的，所以泄漏的可能性很小了，只存在一个45⁰角相拼部位的焊接。

按照这个思路做成的送风口成品如图-4所示，它的焊接面即使渗漏也不会进净化区，而是渗漏进入工艺层。

目前康菲尔、苏州华泰（原来的苏净华泰）、昆山珐玛德克等生产的送风口都是这个形式。

康菲尔是用铝合金的型材来制作送风口的，苏州华泰和昆山珐玛德克是A3钢喷塑的。

图-4 新型送风口图片（2）降低高效过滤器与送风口衔接部位密封的泄漏可能性市场上高效过滤器与送风口的密封形式有以下三种形式：弹性压条的密封形式图-5 弹性压条的密封形式以前高效过滤器与送风口的密封都是采用压条来进行的，不可避免的会存在接缝（见图-5），考究一点的这个接缝做一个雌雄搭扣。

这种压条虽然有一定的弹性，但要保证PAO检测时泄漏率小于0.01%，还是很难做到的。

即使当时勉强做到了，在经历一次停产后，由于密封材料的热变形不同和老化，情况就变得更加困难了。

●聚氨酯发泡树脂的密封形式图-6 聚氨酯发泡树脂密封条形式这种形式是对上述弹性压条密封的改进，整个的密封条没有接口，它的弹性更好、耐老化程度也很强。

它是在高效过滤器的边框上预先开一条槽，然后用机械将聚氨酯发泡树脂注入该槽内（见图-7所示）。

发泡后自然形成一圈密封条，该密封条光滑、平整、没有接头。

图-7 聚氨酯发泡树脂注入设备●液槽密封的形式液槽密封的形式能够更好的解决PAO检测的泄漏问题，而且安装方便，液槽密封高效过滤器见图-8所示。

图-8 液槽密封高效过滤器液槽密封果冻胶的选用也是非常关键的，康斐尔过滤设备（昆山）有限公司采用美国WM Plastics Inc公司的果冻胶。

并且在配置时严格控制固化剂的比例，用试验来控制其表面张力。

使果冻胶形成合适的表面张力，既具有良好的“修复记忆性”还具有良好的“吸合密封性”，从而保障PAO检测际使用时不会出现渗漏。

在高效的安装过程中如果对中不好，插入液槽果冻胶中的刀偏向任意一侧也会引起泄漏。

康菲尔和昆山珐玛德克的送风口，在它的送风口边上有限位装置。

高效插入时靠着这个限位装置，能够确保密封的刀插在中间。

插入后的锁住装置还能够避免刀口接触高效液槽的底边，是国内设计相对最合理的。

另外过滤器液槽位置的不同，也还是稍有一些差别。

图-3所示的是液槽在高效过滤器下方的设计图，液槽在高效上方的送风口设计见图-9所示。

图-9 液槽在上面的设计图高效过滤器液槽的设计一个在上方、一个在下方，单从密封的效果来看不存在差别。

液槽设计在上面的（图-9所示），那在液槽的下面与送风口边框和高效的边框间存在一个循环不到的气流死角。

液槽设计在下面的（图-3所示），类似的气流死角不在净化区域，但上游浓度的检测会存在差异（PAO气溶胶浓度较实际偏大）。

所以上述两款送风口设计方式（图-3和图-9）各有长处，也各自存在一定的弊端。

（3）降低高效过滤器本身的泄漏高效过滤器的泄露带来的风险相对较大，新版GMP后实施后，国内颁布了GB 50591-2010的标准。

但对国产滤纸却没有进一步的标准来规范，所以采用进口的HV滤纸是降低风险的唯一选择。

当然，过滤效率的效率要达到99.97%，必须采用H14的高效过滤器。

康斐尔过滤设备（昆山）有限公司过滤器采用的是进口HV滤纸，机器用点熔胶来对滤纸进行固定，自动进行折纸，减少人工折纸和插入固定滤纸的“梳子“对滤纸表面所造成的伤害。

高效过滤器的检漏要半年或一年才进行一次，所以该项风险相对来说是最大的。

我们化解该项风险的有效办法是，将发生的可能性尽量降到最低。

目前国内能够做到对每台出厂的过滤器进行检测的厂家屈指可数，康斐尔、剑桥、华泰列入其中。

他们的的每台高效过滤器有唯一的编码，并与检测报告书相对应。

图-10 EN1822中最易穿透粒径分布图一般在工厂做PAO检测时，气溶胶的粒径为0.3µm（热发）、0.5µm（冷发）。

康斐尔过滤设备（昆山）有限公司在出厂检测时，是用癸二酸二（2-乙基）己酯（DEHS）来进行过滤效率测试和检漏的。

DEHS气溶胶的粒径为0.2µm，该粒径与MPPS（Most Penetrating Particle Size）的粒径0.18µm最为接近（见图-10）。

而且康斐尔过滤设备（昆山）有限公司是在上游气溶胶浓度20~80μg/L，面风速0.6~0.9米/秒（一般送风口的高效靠近上限，用于层流的高效靠近下限）的标准情况下检测过滤效率和泄漏率的。

康斐尔过滤设备（昆山）有限公司的高效过滤器，在两面都带有喷塑的金属网，他的目的就是保护高效过滤器在包装、运输和安装过程中对滤纸的伤害。

（4）降低PAO浓度检测口（或发烟口）的泄漏可能在送风口上PAO浓度检测口（或发烟口）是贯穿高效过滤器上下游的（见图-4所示），所以它的泄漏就等于高效的泄漏。