p44 MAPK
88
p42 MAPK
100
p62 rat ERK3
43
100
human ERK3
42
74
SAPKγ
40
87
SAPK α
41
100
SAPK β
40
88
a
6
MAPK
p38 α p38 β p38 γ p38 δ ERK5 ERK7
哺乳动物MAPK
其他名称
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
a
Growth, Differentiation, Development
3
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK)信号转导 通路
• Ser/Thr蛋白激酶 • 受细胞外刺激而激活 • 通路组成 — 三级激酶模式 • 在所有真核细胞中高度保守 • 调节多种重要的细胞生理/病理过程
a
4
一、MAPK 信号通路的成员
a
13
ERK1/ERK2通路的上游的MKKK还包括 Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3
a
14
2、ERK1/2通路中MKK (MEK)
MEK1和MEK2是该通路主要的MKK • 为双特异性蛋白激酶； • 通过两个残基的磷酸化而被激活( Ser或Thr)； • 突变可引起其活性增加 (不同于MAPK)； • 特异性较高，仅磷酸化少数底物。
a
15
• MEK1和MEK2含3个非酶活性结构域 — ERK1/2结合位点 ( D域 ) 富含Pro结构域 核输出序列 ( NES )
MEK1
NES 激酶域 富含Pro域 D域
a
16
MEK1和MEK2的上游调节因子 — Raf、RTK、非RTK、GPCR
• 在具有致瘤性的Ras转化细胞： Ras → Raf1 → MEK1 → ERK1/2
MAPKK
MEK1/2
MKK3/6
MKK4/7
MEK5
MAPK
Biological responses
ERK1/2
p38 MAPK
JNK1,2,3
ERK5/BMK1
Growth, Differentiation, Development
Inflammation, Apoptosis, Growth, Differentiation
p38 CSBP
50
100
p38 -2

47
75
ERK6 SAPK3
44
62
SAPK4
42
64
BMK1
51
41
a
7
MKK(MAP2K):MEK (MAPK/ERK kinase)
MEK4
MEK6 MEK3
MKK
MEK7
MEK5
MEK2 MEK1
a
8
MKKK（MAP3K):
➢Raf亚家族: A-Raf, B-Raf, Raf1 ➢ MEKK亚家族：MEKK1-4 ➢ASK1, Tpl2亚家族 ➢MST， SPRK， MUK， TAK1，MOS等
Stress, GPCR, Inflammatory cytokines, Growth factors
Stress, Growth factors, Mitogen, GPCR
Raf, Mos, Tpl2
MLK3, TAK, DLK
MEKK1, 4, MLK3, ASK1
MEKK2, 3, Tpl2
a
23
JNK:
• 人的JNK由3个基因 ( jnk1, jnk 2和 jnk3)编码；
• JNK1和JNK2广泛地在多种组织表达，而 JNK3 主要在脑、心脏与睾丸组织中表达
• 在心肌细胞： A-Raf → MEK1 → ERK1/2
• 在PC12细胞： B-Raf → MEK1 → ERK1/2
a
17
3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物
• 底物的保守性磷酸化位点模体为
Pro-Leu-Ser/Thr-Pro • 底物蛋白 — 超过150种
转录因子: Elk-1, Ets-1, Sap1a, c-Myc等 胞质蛋白: p90S6K 、cPLA2 、EGF 受体 细胞骨架: MAP1、2 、4 、Tau
a
9
MAPK信号通路作用模式
a
10
a
11
（一）ERK通路
• ERK：Extracellular signal regulated protein kinase
• ERK的MAPK有5种 (1~5)，它们分属于不同 的亚族；
• ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最为透彻， 为细胞内主要的MAPK；
a
18
4、ERK1/2通路的生物学功能
• 刺激细胞增殖 • 抑制细胞生长、分化 • 细胞周期调控 • 调控微管组织中心（MTOC） • 纺锤体的组装 • 促进细胞存活
a
19
a
20
a
21
（二）JNK信号转导通路
• 1991年鉴定出的新的MAPK
• JNK: c-Jun N-terminal kinase • 鼠的同源物则被命名为Stress activated
a
12
1、ERK1/2通路中MKKK
Raf: 是该通路中的重要的MKKK • 亚型: 有3种 — A-Raf、B-Raf、Raf1 • 组成: C-末端的激酶域
富含Cys的调节域 含Ras结合位点的调节域
• 表达: Raf1在体内广泛表达
而A-Raf 和B-Raf表达方式严格
如B-Raf 主要在神经组织中表达
protein kinase (SAPK)。 • 多种应激刺激，包括: 细胞因子与生长因
子撤离、干扰DNA和蛋白合成的试剂、 UV辐射、热休克、反应活性氧 (ROS)、 高渗透压等都可以促进其活性增加。
a
22
（二）JNK信号转导通路
• 是已知的应答最多样刺激的细胞信号转 导途径之一
• JNK通过Thr-Pro-Tyr模体的磷酸化被激 活
MAPK是信号从细胞表面→核内的重要传递者。
哺乳动物细胞中: MAPK激酶激酶 (MKKK, MAP3K) MAPK激酶 (MKK, MAP2K)
MAPK
20 种 7种 12 种
a
5
MAPK
ERK1 ERK2 ERK3α ERK3β JNK1 JNK2 JNK3
哺乳动物MAPK
其他名称
与ERK2的 同一亚族成员 同源性% 序列相似性%
重要的几种信号通路介绍
• MAPK信号通路 • JAK-STAT信号通路 • Wnt信号通路 • TGF- 信号通路 • NF- B信号通路 • PI3K-AKT信号通路
a
1
MAPK信号通路 丝裂原活化蛋白激酶
a
2
MAPK信号级联反应
Stimulus MAPKKK
Growth factors, Mitogen, GPCR