H.Florey D.Hodgkin
抗肿瘤药的应用趋 势
1. 从单一治疗向综合治疗
• 2. 从单一药物到联合用药
• 3. 从姑息治疗向根治治疗
• 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型 药物
抗肿瘤药物的常见不良反应
抗肿瘤药的两大 障碍
选择性不强,毒性大 耐药性
1.骨髓抑制 2.胃肠道反应 3.脱发 4.心脏毒性 5.肝肾损害 6.呼吸系统毒性 7.神经毒性 8.远期毒性: 第二原发肿瘤, 不育,畸胎 9.其他
美法仑 Melphalan
环磷酰胺 Cyclophosphamide
异环磷酰胺 Ifosfamide
马里兰 Maryland
类别 脂肪族氮芥 芳香族氮芥 芳香族氮芥 氨基酸载体
磷酰胺氮芥，前药
磷酰胺氮芥，前药 甲磺酸酯
构效关系：
载体 （药动团）
RH3C
N
Cl Cl
烷化基 （药效团）
导弹式氮芥
鸟嘌呤
化合物
其它烷化剂 二氯金属
1. 氮芥类(Nitrogen Mustards)
化学结构
通用名
Cl CH3 N
Cl
氮芥 Mechlorethamine
HO
O
O HO
NH2
OO PN
NH
Cl N
Cl
Cl N
Cl
Cl Cl
OO PN
Cl
NH
O O
S
CH3 O
Cl O
O
S O
CH3
苯丁酸氮芥 Chlorambucil
第11章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
致癌因素
1、多环芳烃
2、亚硝胺类
3、其他化学物质 (染料 、奶油黄、黄 曲霉毒素 )
4、放射线
5、病毒
二、研究及发展
偶然发现 （氮 芥 类）生物烷化剂
寻
找
抗
52个临床使用
癌 药
随机筛选 （亚硝基脲类） 放线菌素D
的
途
径
嘧啶类药物
推理设计 （抗代谢药物） 5-FU
作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
2. 根据化学结构和来 源
• 烷 化 剂：氮芥类、亚硝脲类等 • 抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等 • 抗 生 素：丝裂霉素、博来霉素等 • 植 物 药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 • 激 素：肾上腺皮质激素、雌激素等 • 杂 类：铂类配合物和酶等
methylation at G N7 and G O6
替莫唑胺的活化机制
5. 环丙基吲哚衍生物
(一) 烷化剂（alkylating agents）
分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中的功能基 团如DNA碱基或蛋白质分子中的氨基、巯基、羟基等起作用， 形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断
裂, 造成DNA结构和功能的损害，最终导致细胞死亡。
氮芥衍生物 亚硝基脲衍生物 乙烯亚胺类 三氮烯
三、抗肿瘤药物分类
生 长 比 率 (GF)
细胞增殖周期
1. 按细胞增殖周期
•
• 素
周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents）
烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤
抗药性
水溶性低
静脉注射
反式铂配合物
1973年Cleare Hoeschele
SAR
多核铂配合 物
口服铂配合物
Pt（Ⅳ）配合 物
4. 氮烯咪唑类 （Triazeroimidazoles ）
CONH2
N
CH3
N NNN
H
CH3
达卡巴嗪 （Dacarbazine）
O
RN N N
N N CONH2
咪托唑胺 R = CH2CH2Cl （Mitozolomide）
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
(1) Cisplatin
Cl
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
Cl
(2)
• ◆1961年，密西根州立大学物理学家Rosenberg • 顺-二氯二氨合铂(1)和顺-四氯二氨合铂(2) • 1971年进入Ⅰ期临床试验 • 1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物 • 全球三大广泛应用的抗肿瘤根据作用机制
• 干扰 核酸生物 合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、 巯嘌呤等
• 破坏 DNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺 铂等
• 嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和柔红霉素 • 干扰 蛋 白 质 合成：长春碱类、三尖杉酯碱
等 • 影 响 激 素 平 衡：肾上腺皮质激素及雄激
四、以DNA为靶点的药物
典型药物
O ClCH2CH2 N C NHR
NO
R = CH2CH2Cl
O R = CH P (OC2H5)2
CH3
R
卡莫司汀 福莫司汀 洛莫司汀
R
CH3
NH2
R
N
N
CH2OH
R = OH OH OH
司莫司汀 尼莫司汀 吡葡亚硝脲
亚硝基脲的作用机制
3. 铂类化合物 （Platinum Coordination Complexes）
铂类抗肿瘤药物与DNA 的反应
O
H3N
O
Pt
H3N
O
O
O
H2N
O
Pt
H2N
O
O
(3) Carboplatin 全球 (4) Oxaliplatin 欧洲
O
H3N
O
Pt
H3N
O
(5) nedaplatin 日本 (6)Miboplatin 日本
NH2
Pt NH
O O O
O
SAR
抗肿瘤谱相对狭 窄
抗代谢药
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky 合成了氟尿嘧 啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
A.Fleming E.Chain
R.Robinson R. B. Woodward
脂
肪
乙撑亚铵正离子
族
鸟嘌呤
氮
芥
的
作
用
机
制
交联DNA
SN2
鸟嘌呤
芳
香
碳正离子
族
鸟嘌呤
氮
芥
的
作
用
机
制
SN1
交联DNA
环磷酰胺 代谢活化
2. 亚硝基脲类（Nitrosoureas）
O
Cl
R
N NH
NO
◆ β-氯乙基亚硝基脲，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入
脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴 瘤。
Prodrug
R = CH3
替莫唑胺 （Temozolomide）
脑部肿瘤
O
H3C N
N
H2O
N
HO2C N N - CO2
HN N
N N
CH3NHN=N
CH3NHN=N
CONH2
CONH2
CONH2
Temozolomide
HN N+
H2N CONH2
+
N N CH3
Methyldiazolium