响。
（2）如无药典或文献报道，应对校正因子进行详细
的研究。
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不加校正因子的主成分自身对照法
优点：主要用于未知杂质计算，操作方便。
缺点：已知杂质对主成分的相对响应因子在0.9-1.1范围 内时，可以用主成分的自身对照法计算含量，但超出 0.9-1.1范围时，宜用杂质对照品法计算含量，也可用加 校正因子的主成分自身对照法。
在质量标准中，目前普遍采用的杂质检测方法主要 为高效液相色谱法（HPLC）、薄层色谱法(TLC)、气相 色谱法(GC)和毛细管电泳法（CE）。应根据药物及杂质 的理化性质、化学结构、杂质的控制要求等确定适宜的 检测方法。由于各种分析方法均具有一定的局限性，因 此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的 相互补充与验证，如HPLC与TLC及HPLC与CE的互相补 充 ， 反 相 HPLC 系 统 与 正 相 HPLC 系 统 的 相 互 补 充 ， HPLC不同检测器检测结果的相互补充等。
值，即单位响应值（峰面积等）所对应的被测 物质的量（浓度或质量）。
校正因子：某物质i与所选定的参照物质s的绝 对校正因子之比。
绝对校正因子

浓度或质量 峰面积
校正因子

杂质的绝对校正因子 主成分的绝对校正因子
注：在有关物质计算时，应用峰面积比值乘以 校正因子。
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响应因子与绝对校正因子相反，它表示物质的 色谱响应值（峰面积等）A与检测量W之间的 比值。
相对响应因子：某物质i与所选定的参照物质s
的响应因子之比。
响应因子

峰面积 浓度或质量
相对响应因子

杂质的响应因子 主成分的响应因子
注：在有关物质计算时，应用峰面积比值除以相 对响应因子。
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单浓度点测定：制备适当浓度的特定杂质对照品溶 液和主成分对照品溶液，分别进样测定。
多浓度点测定：制备适当的高、中、低三水平浓度 的特定杂质对照品溶液和主成分对照品溶液（涵盖 定量限、标准限度），分别进样测定，取平均值作 为校正因子。
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杂质：任何影响药物纯度的物质。
按理化性质分类
分类
备注
有机杂质
工艺杂质
合成中未反应完全的反应物及试剂、中间 体、副产物。
（有关物质） 降解杂质、聚合物及异构体等。
从反应物及试剂中混入的杂质
无机杂质
反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金 属、无机盐、助滤剂、活性炭等。
残留溶剂
原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂、降解产生 的溶剂
标准曲线法测定：精密称取杂质对照品和主成分对 照品，分别制备系列溶液（涵盖定量限、标准限 度），分别进样后，按最小二乘法以进样量对响应 值（峰面积等）进行线性回归，求得两条标准曲线， 两曲线斜率之比即为校正因子。
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分类依据 来源 毒性
备注 工艺杂质 降解杂质、聚合物及异构体等。 从反应物及试剂中混入的杂质 毒性杂质 普通杂质
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工艺杂质指的是药品在制备工艺过程中引 入的杂质，它包括没有反应完全的反应物、反 应过程中所生成的中间体及副产物、反应过程 中所使用的试剂及催化剂等。
此类杂质的结构较明确，可以通过合成工 艺路线进行分析，确定可能引入的杂质，以及 可能发生副反应产生的杂质等。
杂质谱相同主要是指自研产品与原研产品的降解杂 质一致，而由于各厂家的原料药制备工艺和制剂制 备工艺不同，所引入或产生的工艺杂质也各有不同。 因此，对于既有的质量标准中控制的杂质，尤其是 工艺杂质，应根据实际生产工艺进行分析，制定适 合自身产品特点的质控限度，不能完全照搬质量标 准。
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有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法 等，根据药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方 法。通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、 检测，从而达到对杂质的有效控制。
注：对于原料药中已控制的工艺杂质，且 该工艺杂质在制剂生产和稳定性过程中不再增 加，则在制剂中无需对该杂质进行控制。
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降解产物指的是药品在生产和贮藏过程中发生 化学变化而产生的杂质，如发生水解、氧化、开环 等反应，降解产物主要与药物的结构特征密切相关。 此类杂质可以通过下面的途径进行分析： 根据药物的结构特征，对可能产生的降解杂质进行 分析。例如，结构中含有酯基的药物容易发生水解、 结构中含有羧基和氨基的药物容易发生酰化反应生 成内酰胺结构等。
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外标法（杂质对照品法）
优点：定量比较准确。
缺点：外购杂质对照品成本较高，自制对照品需要进 行结构确证及标定。
加校正因子的主成分自身对照法
优点：定量比较准确，操作方便。
缺点：（1）如果直接采用药典方法中的校正因子，
应完全按照药典中的色谱条件，因为色谱条件不同，
杂质的保留时间、峰形及峰面积也会有较大差别，对
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参考各国药典及文献报道，对其中的降解杂质进行分析。 进行强制降解试验，分析潜在降解产物，并将其中增长加
快的杂质与已知杂质进行对比或进行结构确证。 对于制剂，除原料药单独存在时的降解产物外，还要关注
药物与辅料以及包材间相互作用引起的药物降解或副反应， 以及制剂制备过程中可能引起的降解。另外，对于复方制 剂，还要关注各主药间的相互作用。对于上述情况，可以 通过原辅料相容性及原料与包材相容性研究来分析产生的 降解产物。例如，乳糖与含有伯胺类结构的药物可以发生 缩合反应，生成腙与糖脎等衍生物。 将自研产品与原研制剂进行杂质谱分析，并通过强制降解、 稳定性试验（影响因素、加速6月、长期6-36月试验）， 对其中增长的杂质进行对比分析。
面积归一化法
优点：简便快捷。
缺点：各杂质与主成分响应因子不一定相同、杂质量与 主成分量不一定在同一线性范围内、仪器对微量杂质和 常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素，所以在 质量标准中采用有一定的局限性。
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绝对校正因子： HPLC定量测定中，物质的检 测量W与色谱响应值（峰面积等）A之间的比
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杂质谱：化药合成过程中可能产生的所有杂质的清 单（包括未反应完全的起始物料、副反应产物以及 降解产物等）。
研究思路： 原研制剂杂质谱→仿制原料药杂质谱 →仿制制剂杂质谱。
将原研产品与自研产品同时进行加速试验及强制降 解试验，对两者的杂质谱进行对比，自研产品的杂 质谱应与原研产品的杂质谱相同。