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药物合成反应—第二章 卤化反应


如用次氯酸合成磷酸哌嗪、盐酸普鲁卡因、呋喃唑酮等 药物的中间体氯乙醇:
CH2 CH2 + Cl2 + H2O 60
ClCH2CH2OH + HCl
用次溴酸合成氯霉素中间体(9):
CH CH CH2OH Br2/H2O
又如用N-卤化酰胺合成α–卤代醇:
H Br
CC OH H (9)
CH2OH
OH C C + RC N Br H2O
烃,可在没有催化剂存在的条件下顺利进行。
(3)卤化剂 常用的卤化剂有卤素。其中F2的活性太大, 反应剧烈而难以控制,故实用价值不大,一般不用。其它常 用的卤化试剂还有次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯 酸叔丁酯、、酰基次溴酸酐等。
(4)反应介质 卤化反应通常是在液相中进行,液相介质 一般分为两类:一类是水或酸性水溶液,常用的酸性水溶液 有稀盐酸、稀醋酸;另一类是氯仿或其它卤代烃等有机类溶 剂。溶剂是极性的能够提高反应活性。采用非极性溶剂,则 反应速率慢,但在有的反应中可用来提高选择性。
❖ 脂肪烃、芳环和芳烃 侧链α位的取代;
五氯化磷 PCl5
❖ 醇、酚羟基 、羧羟基的置换
三氯化磷
活性较大,副反应 ❖ 醇羟基、羧
PCl3
少,收率高。
羟基的置换


三氯氧磷

POCl3

❖ 宜制备不饱 和酸的酰氯衍生 物

三苯膦卤化物

Ph3PX2 Ph3P+CX3X-
三苯酯卤化物 (PhO)3PX2
60
杂环中的五员环(呋喃、吡咯、噻吩等),环中碳的 电子密度比苯大,均为多电子杂环,亲电取代活性大于苯 ,卤代要容易进行些;
六员杂环(吡啶、吡喃、吡嗪等),环中碳的电子密 度比苯小,均为缺电子杂环,使位碳上的电子密度减小, 亲电取代活性小于苯,卤代要难进行些。
H3COC S
+ Br2
CH3COOH
溴化氢与不对称烯烃加成,在有过氧化物的存在 时,则发生反马加成,称为过氧化物效应。
如抗高血压药卡托普利(Captopril)的中间体 (7)合成:
CH3 CH2 C COOH + HBr
P h COO 2
CH3 Br CH2 CH
(7)
COOH
又如:消炎镇痛药苄达明、抗组胺药奥沙米 特(Oxatomide)等药物中间体1-氯-3溴丙烷(8 )的合成:
药物合成技术
第二章 卤化反应
目标要求
1 掌握常见卤化反应的类型和常用卤化试剂及特点
2
掌握卤素、卤化氢对烯烃的加成反应和卤素在芳环 上的卤化反应
3
3 熟悉羰基α位氢的卤素取代反应和卤化氢与醇的置
换反应
4 了解卤化反应在药物合成中的nations Reaction) 指向有机化合物分子中引入卤素原子的反应。按
CH2 CH CH2Cl + HBr
PhCOO 2/NaBr
-5
BrCH2CH2CH2Cl (8)
(二)卤化氢对炔烃的加成反应
卤化氢对炔烃的加成也是和烯烃一样,按照马氏规则 进行,但比烯烃要难一些。如一分子丙炔与一分子氯化氢 加成,生成一分子2-氯丙烯,继续作用,则生成2,2-二氯 丙烷:
CH3 C CH + HCl HgCl2 CH3 C CH2
+ HCl Br
+ HBr
1、主要影响因素:
(1)芳烃的结构 芳环上没有其它取代基时,芳环上的 六个氢原子是同等的,若芳环上先有其它取代基的,则需 考虑定位效应。芳环上连有供电子基时,有利于形成络合 体,卤取代反应易进行,主要生成邻、对位异构体;
CH3 + 2 Cl2
Fe或 FeCl3
CH3 Cl
2、应用实例:
驱虫药-氯硝柳胺(Niclosamine)中间体(10)的合成:
OH COOH
Cl2 PhCl
OH COOH
10 Cl
拟肾上腺素药克仑特罗(Clenbuterol)中间体(11)的合成:
Cl
H2N
COCH3 Cl2/CH3COOH
H2N
COCH3
Cl
11
神经中枢兴奋药甲氯芬酯(Meclofenoxate)中间体(12) 的合成:
Br CC
OH
三、卤素与芳香烃的反应
❖ 卤素与芳香烃的反应有取代反应和加成反应,在药物 合成中常见的是苯系芳烃的取代反应。
❖ 取代反应又分为芳环上的卤化和芳环侧链的卤化。
(一)芳环上的卤化
在铁或三卤化铁催化下,苯环上的氢原子能被卤素 原子取代,这类反应属于亲电取代反应。在反应中,卤 素分子和铁作用生成三卤化铁,三卤化铁再与卤素作用 生成卤正离子和四卤化铁络离子:
C H+ EX
(三)置换反应 C Z +E X
C X +H E
C X + EZ
(三)常用卤化试剂
类别 分子式
特点
Cl2
活性高,易进行
,但需注意反应的特

Br2 殊条件。

卤 HCl
价廉易得,应用

广泛,反应条件要控
试 HBr 制。
剂 HClO
不稳定,需新制
;条件温和,但有副
HBrO 产物。
应用范围 ❖ 与不饱和键加成
O
H NHCOCHCl2
F
COOH
O2N
C C CH2OH
N
N
HN
OH H
(1)
(2)
又如:抗癌药中的氟尿嘧啶(Fluorouracil Tablets, 3)和它的衍生物类药 卡莫氟 (Carmofur Tablets,4)
H NO
F
NH
O
(3)
CH3
O
N
F
NH
O
(4)
(二)制备药物中间体
例如:利用17α–羟基黄体酮制取醋酸可的松时,在 17α–羟基黄体酮的甲基上引入碘后,反应活性增大,易 与醋酸钾反应,容易制得糖皮质激素―醋酸可的松( Cortison Acetate,5) :
H3COC S Br
+ Br2
H2SO4/SO3
N
130 ,7.5h
Br N
(2)催化剂 在反应中加入Lewis酸,可以促进亲电试剂 的形成。 一般在卤化反应中常用的酸为金属卤化物,如:
AlCl3 , FeCl3 , FeBr3 , SbCl5 , SnCl4 , TiCl4 , ZnCl2 对于芳环上有较强的供电子基(如 -OH 和 -NH2 等)的芳
+
CH3 + 2HCl
Cl
连有吸电子基时,卤取代反应则较难进行,主要生成间 位产物,并需加入催化剂和在较高反应温度下才能进行。
NO2
NO2
+ Br2
Fe 120-135 ,3h
+ HBr Br
萘环和杂环的取代跟苯环相似。萘环中位碳上的电 子云密度比位大,取代优先发生在位。如
Br
+ Br2 CCl4
Br
CH2 CH CHO + Br2
C Cl4 CH2 CH CHO
51%
0
Br
(6)
(二)炔烃与卤素的加成
炔烃的C≡C键中由于有二条π键,也同样会与卤素加 成,反应活性不及烯烃,其原因是这两条π键的重叠程度比 烯烃要大,要更牢固一些。产物主要也是反式:
Ph C C CH3
Br2 LiBr
Ph
H C C CH2CH3
(PhO)3 P+RX-
活性大,反应条件 温和,收率和纯度高 。
❖ 醇羟基的置 换反应
一、卤素对不饱烃的加成反应
烯烃和炔烃中的双键和叁键,存在有不稳定的π键, 它们容易被亲电试剂进攻而发生断裂,进而发生加成反应 。药物原料分子中大多含有双键,利用药物原料分子中的 双键与亲电型卤化剂的加成是药物原料分子卤化的常用方 法,加成后得到相应的邻二卤化物。炔烃类含叁键的化合 物,在与卤素的加成中,叁键的反应活性比双键小得多, 应用远没有烯烃广泛。在药物合成技术中主要学习双键的 有关反应。
X X + FeX3
X + [FeX4]
卤正离子进攻苯环,生成碳正离子中间体:
H
HX
+X
+
生成碳正离子中间体后,进而与四卤化铁络离子反应形成 取代产物:
HX
X
+
+ [FeX4]
+ H [FeX4]
如Cl2和Br2分别与苯反应:
Cl
+ Cl2
Fe/FeCl3 55-60
+ Br2
Fe/ FeBr3 55-60
Cl2 H
Br C C CH3 Br
Cl C C CH2CH3 Cl
炔烃的反应活性虽不及烯烃,但反应一旦开始 就很猛烈,在过量的卤素存在下最后生成1,1,2,2四卤化物,而不易停留在中间阶段。如:
HC CH Cl2 CH CH Cl2 Cl2CH CHCl2 Cl Cl
二、卤化氢对不饱烃的加成反应
引入卤素的不同又分为氟化、氯化、溴化和碘化四类 。卤素原子引入有机化合物分子中,会形成强极性、 易断裂的碳卤键,从而会使有机化合物的物理性质、 化学性质和生理活性都发生较大的变化。
二、卤化反应的用途
(一)制取具有不同生理活性的含卤有机药物
如:抗菌素中的氯霉素(Chloramphenicol,1)和环丙沙星 (Ciprofloxacin,2)
21%
8%
(3)催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基 时,由于双键电子云密度降低,卤素加成的活性 下降,可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化。
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