2、脂微球制剂： 经肺循环仅10%被灭活，达到持续有效血药浓度
15
2018/11/5
持续性的比较
前列地尔注射液与传统制剂药效对比
血 60 栓 50 形 40 成 30 抑 制 20 率 10 % 0
15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
16
Lipo PGE1
PGE1-CD
2018/11/5
u 第三代（缺点）
前列地尔脂微球注射液，由于生产工艺的缺陷，需要高
温灭菌，前列地尔不稳定，受热易分解，乳液在低温环境
下易冻结，发生破乳，因此脂微球载体注射液需要０～５ ℃的冷链保存。从而增加了运输、储存、使用过程中的冷 链保存费用。
17
2018/11/5
l 新剂型
Ø 前列地尔脂微球干乳剂
2018/11/5
载药/释药行为
普通注粉针剂
水溶性释药
全身血管 无靶向性
经肺一次灭活 效价70%~80%
2018/11/5
载药/释药行为
脂微球
特殊亲和力
病变血 管壁 靶向
肺部失活
2018/11/5
药动学
以3H标记的静脉给予大鼠 5分钟后组织内前列地尔含量最高，以后缓慢 下降至消失。
主要分布在肾、肝、肺组织中，在中枢神经 系统、眼球和睾丸内含量最低。
(lipid nanospheres , LN)
2018/11/5
脂微球跨膜机理
细胞膜融合作用（Fusion） 占60%
细胞胞饮作用（Endocytosis）
占40%
5
2018/11/5
脂微球与红细胞直径比
1 30-50
6
2018/11/5
一、简介（凯时）
前列地尔
卵 磷 脂
软 基 质 油
0.2µ m
条件：温度 25 ℃，散射角为90°
1ml供试品 供试品温度 达到25 ℃
测定平均粒径、 90%累积粒径
结果
供 试 品
100ml5%葡萄糖注射液
D(0.1μg/ml)
0、2、4h（25 ℃、避光） 测定pH,观察外观
结果
2018/11/5
外观及 pH 值的变化
结果外观无明显变化，均呈白色乳状液体； pH 值在 4.0～6.0，无显著变化。
2018/11/5
含量及有关物质的变化
精密称取A1对照品2.5mg 置于25ml棕色量瓶
pH 值及外观的变化 含量及有关物质的变化 平均粒径、90%累积粒径的变化
2018/11/5
THE END
2018/11/5
外观及 pH 值的变化
50ml生理盐水 100 mL 生理盐水 A(0.2μg/ml) B(0.1μg/ml)
前列地尔脂微球 载体制剂 10μg
50ml5%葡萄糖注射液 C(0.2μg/ml)
2018/11/5
靶向机制
血管痉挛、血管壁皱褶
血管壁硬化、粗糙
血管内皮细胞间隙扩大
血流由层流变为湍流 流速变为异常
前列地尔在病变部位靶向沉积
13
2壁
荧光标记的--前列地尔
14
2018/11/5
持续性作用机理
肺部 灭活率由90% 降至10%
1、 传统制剂：经肺循环80%被灭活，无法达到有效血药浓度
Ø 注射用前列地尔脂质体及长循环前体脂质体
Ø 注射用前列地尔胶束
Ø 外用剂类（前列地尔尿道栓）（前列地尔乳）
2018/11/5
u 脂微球干乳剂(优帝尔)
保留前列地尔脂微球注射液的优势，具有靶向 性、持续性、高效性，同时又突破了它的限制。 （无需冷藏、不怕冻结）
19
2018/11/5
质量评价
剂型特点 载药/释药行为 乳粒大小与分布 药动学 稳定性
只需使用 传统粉针 剂1/10的 用量，能 够达到更 好的效果。
副反应发 生率不到 传统粉针 剂1/10， 无严重不 良反应发 生。
每日一次， 静推或静 滴，可以 在门诊及 住院使用。
11
2018/11/5
前列地尔的靶向性
病变情况下 病 变 血 管
前列地尔
痉 挛 血 管
1、靶向扩张病变及痉挛血管，增加缺血区供血，防止盗血。 2、在正常血管分布少，不影响全身的血压。 12
前列地尔注射液
part one——前沿背景
一、简介（前列地尔）
前列地尔（ＰＧＥ１）为内源性血管舒张药， 人体细胞均能合成，是调节细胞功能的重要物质， 不积累，不耐受性，且无毒、无损害性副作用， 治疗效果确切，优于外源性药物。
4
一、简介（脂质微球）
将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相后制 成脂质乳剂, 是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的 微粒体分散系, 其中平均粒径200 和50nm 的乳粒分别被 称为脂质微球(lipid microspheres , LM)及脂质毫微球
5ml无水乙醇溶解 水稀释至刻度 对照品贮备液
精密量取5ml
置 25 mL 量 瓶中
加流动相稀释至刻度
A1对照品溶液
A1对照品溶液
20 μL HPLC
结果
供试品 20 μL HPLC
2018/11/5
含量及有关物质的变化
2018/11/5
仪器：静态激光散射计
平均粒径、90%累积粒径的变 化
小心加入样品管 （无气泡）
主要与血浆蛋白结合。 在血中代谢较快。其代谢产物（13、14-二氢 -15-酮-PGE1）
主要通过肾脏排泄。给药后24小时内尿中排 泄大约90%，其余经粪便排泄。
2018/11/5
药动学
半衰期
普通粉针剂 3~5min 12~24h 凯时 明显延长
持续时间
2018/11/5
稳定性试验
前列地尔脂微球载体制剂在生理盐水和 葡萄糖注射液中的稳定性研究
将PGE1封入直径为0.2μ m的脂微球中,给药剂 量仅为PGE1粉针剂的1/10,极大地降低了副作用。
7
2018/11/5
二、剂型比较
第三代：脂微球载 体制剂（凯时）
第二代：环糊精包 合物（保达新）
第一代：传统工艺、
无菌粉针剂
8
2018/11/5
u 第一代
剂型为前列地尔的普通粉针剂，其副作用多， 半衰期短，具有热的不稳定性，不具备靶向性。９ ０％以上的前列地尔经肺灭活，因此不得不采用大 剂量、长时间持续给药。因此限制了该剂型在临床 上的推广。
9
2018/11/5
u 第二代
环糊精包合物，也就是PGE1-CD。减少了一部
分局部副反应，不具备靶向性，而且以环糊精为注
射用的辅料是存在风险的。
10
2018/11/5
u 第三代（优势）
靶向
长效
高效
安全
方便
靶向性聚 集在病变 血管，在 病变局部 发挥强大 作用。
每日一次 给药，药 效持续作 用24小时。