中药外用制剂的研发与评价
朱卫丰
现代中药制剂教育部重点实验室(江西中医学院) JIANGXI UNIVERSITY OF TCM
红三七软膏
2008年2月获得六类中药新药
用于治疗各种跌打损伤、扭伤、 撞 挤、跌扑所致的局部组织疼痛、血 瘀肿痛等外伤性急性软组织损伤 由三七、红花等中药组成
1.中药外用制剂研发的现状
序号 1 4 7 10 13 16 19
品种 乙二醇单硬 脂酸酯 蜂蜡 司盘-60 司盘-20 吐温40 聚氧乙烯（40）氢 化蓖麻油 单和双甘油酯
序号 2 5 8 11 14 17 20
品种 二硬脂酸甘油酯 三乙醇胺 司盘-40 硬脂酸钠 吐温20 油酸 单硬脂酸甘油酯
序号 3 6 9 12 15 18 21
梣酮 16.9 11.3 6.4 17.5 21.5
甘草次酸 17.6 8.5 7.5 18.6 21.2
薄荷脑 16.4 5.2 10.8 19.7 20.6
多成分体系溶度参数表征
白鲜皮提取物及良肤复方混合物IGC法测定(J/cm3)1/2，25℃)
δd
δp
δh
δT
白鲜皮提取物
良肤全方混合物
19.35
中药贴膏剂新辅料（基质）研究
• 中国中医科学院西苑医院 闫小平、郑蕊
适宜中药特点的凝胶巴布剂新辅料、新技术的研究
• 北京中研同仁堂医药研究有限公司 黄文哲、王乃婕
研収过程链控制
提取 分离
浓缩 干燥
处方工 艺设计
辅料 筛选
工艺 优选
质量 标准
稳定 性
处方前研 究
制剂研究 中药外用制剂研发过程链控制
质量评价
•深入的经皮渗透及体内外评价
中药外用新型制剂
研収过程链控制
提取 分离
浓缩 干燥
处方工 艺设计
辅料 筛选
工艺 优选
质量 标准
稳定 性
处方前研 究
制剂研究 中药外用制剂研发过程链控制
质量评价
Part. 3 中药炮制及前处理设备
中药外用制剂研发的探索
十一五支撑计划课题 适宜中药特点的外用制剂共性技术研究
以O为横坐标，I为纵坐标，O值和I值 决定了化合物的在图上的位置。 在有机概念图上凡是0~90° 以内的物质都可以看作是具 有乳化能力的物质，其乳化 能力受I/O比值（α角）和与 原点的距离(碳链长度)的影 响。
5.04
4.06 4.57 3.40 1.87 2.47 1.82 1.09 2.66
5.46
4.43 4.87 3.69 1.89 2.40 1.57 0.56 2.23
良肤组分与常用溶剂的Hansen球三维图
丹皮酚
白鲜碱
梣酮
甘草次酸
白鲜皮提取物
全方混合物
溶度参数法表征油水分配性能
药物的油/水分配系数与药物、油、水三者溶度参数之间有以下关系：
呈上 升趋 势
药典/部颁标准中中药软膏剂的现状
以油脂型基质为主，含有大量的中药粉未，质量标准很低
一组数据 √药典、部颁标准中52个中药软膏，39个采用油脂性基质 √ 52个中药软膏，35个有中药粉末、水提取浸膏、醇提取浸膏共存 √ 部颁标准乳剂型基质软膏100%采用皂性乳化剂、吐温和司盘 √ 部颁标准乳剂型基质软膏100%采用硬脂酸、凡士林为油相 √中国药典7个外用散剂，4个临用前调制成为软膏剂 √ 部颁标准97个外用散剂，31个临用前调制成为软膏剂 √药典、部颁标准中52个软膏中品种仅1个有鉴别与含量测定
甲醇/pH双梯度色谱条件
甲醇/pH双梯度过程中pH
pH/有机相双梯度表征多成分logP和pKa
外用油水分散制剂乳化剂辅料筛选
几乎所有中药外用油水分散制剂品种的油相采用硬脂酸、凡士林，
乳化剂采用硬脂酸皂、吐温和司盘为乳化剂。 结构复杂、成分多样的中药成分与乳化剂是否相融？
2010版药典中与美国药典USP30相同的乳化剂
5.90
5.04 5.25 4.39 3.19 2.37 2.69 2.33 3.46
5.21
3.97 4.13 3.35 2.14 0.75 1.61 2.12 2.46
4.98
3.97 4.09 3.11 1.62 1.16 1.21 1.43 2.21
4.40
3.31 3.48 2.35 0.34 1.67 0.95 1.57 1.91
中药炮制及前处理设备 Part. 2
中药外用制剂研发的思考
解决思路
★立足经典名方的研究开发(外用散剂)
★产品的二次开发
★研究技术水平应有前瞻性
加强基础研究
中药外用传统制剂
•适宜中药特点的设计与评价方法 •差异化的基质辅料与制剂技术 •完善的质量标准控制与稳定性
共性技术 辅料与制备 质控与评价
•提升技术水平 •加强二次开发 •增强产品竞争力 •继承发展外治法
溶度参数的表征意义
乳化
油相-药物-水 油相-乳化剂-水 药物-乳化剂
溶度参数 理化性质
溶解性能 分配性能 表面性能
经皮渗透性
溶解 分配 扩散
溶度参数计算方法
直接计算法 基团贡献法 计算法 查表法 实验法
浊度法 平衡溶胀法 黏度法 薄层色谱法 反相气相色谱法
溶度参数表征及方法学研究 良肤处方为例进行溶度参数表征
Hansen溶解球表征良肤溶解性能
良肤组分与常用溶剂的RED(溶度参数差值)
溶剂 水 丹皮酚 8.13 白鲜碱 9.86 梣酮 9.08 甘草次酸 8.96 薄荷脑 8.34 白鲜皮 提取物 9.10 全方混合 物 9.50
甘油
丙二醇 甲醇 乙醇 正辛醇 丙酮 醋酸乙酯 三氯甲烷 乙醚
4.09
3.18 3.61 2.59 1.82 2.15 2.14 2.10 3.22
表观 解离常数
指标成分法 重量法 粒径法
pH/有机相 双梯度RPHPLC法
中药提取物溶度参数表征
溶度参数(δ)是表征分子间相互作用的参数。
具有加和性质，可用于表征中药混合物体系的物理化学性质； 是“相似相溶（容）” 和“相似寻找相似”原则的定量表达， 可用于衡量物质之间相容性；
可用于剂型设计与评价，对于研究药物的提取、分离、扩散、 释放、渗透及制备等过程的物理化学变化有重要的指导意义。
良肤及复方混合物有效成分Constantinou-Gani法估算(J/cm3)1/2，25℃)
良肤全方 混合物 17.1 6.9 10.1 — 21.0
丹皮酚 δd δp δh δT Check δT 19.1 8.8 11.4 24.2 24.2
白鲜碱 20.0 11.3 4.2 21.5 23.6
2.中药外用制剂研发的思考
3.中药外用制剂研发的探索
中药炮制及前处理设备 Part. 1
中药外用制剂研发的现状
皮肤疾病制剂上市品种市场状况
6000 5000 4000 3000
70% 60% 50% 40% 30% 产品数量（万） 销售金额（万） 金额（％） 数量（％）
2000 1000 0 胶囊 乳剂 凝胶 软膏 贴膏 溶液剂 混悬液 片剂
新药注册管理办法的修订

1985年卫生部正式出台新药审批办法； 1992年卫生部进行了有关审批办法的修改和补充； 1999年国家药品监督管理局出台了新的新药审批办法； 2002.12.1国家药品监督管理局执行新修改的新药审批办 法（试行）； 2005.7.1国家食品药品监督管理局执行新修改的新药审批 办法； 2007.7.10 发布局令第28号《药品注册管理办法》，10.1 正式执行。 评审技术要求逐步提高，对新药研发 载药量与基质选择 乳化剂选择 稳定性的评价(外观的定量评价)
适宜中药特点的软膏制剂油水分散共性技术研究
溶度参数及理 化参数表征
解决稳定性 减少筛选盲目性
质量及稳 定性评价
处方设计 辅料筛选
工艺设计 工艺优化
多成分体系理化参数表征
溶度参数法
表观 溶解量
表观 分配系数
良肤
3.86 —
a：试验值，b：ACD logP预测值
pH梯度RP-HPLC测定pKa
pH梯度RP-HPLC
流动相中甲醇的比例保持恒定，酸碱缓冲液以不同比例混合，使pH呈线性 变化
基本原理——物质不同解离状态在色谱中保留行为的差异
pH/有机相双梯度表征多成分logP和pKa
流动相 甲醇% 碱缓液Ⅱ% 酸缓液Ⅰ% tG pH 流动相 甲醇% 碱缓液Ⅱ% 酸缓液Ⅰ% tG pH 1 40→70 57.7→28.8 2.3→1.2 25min 11.47 5 40→70 40.5→20.3 19.5→9.7 25min 4.99 2 40→70 56.7→3.3 28.3→1.7 25min 11.20 6 40→70 36.5→18.3 23.5→11.7 25min 3.59 3 40→70 48.8→24.1 11.2→5.9 25min 7.93 7 40→70 7.0→3.5 53→26.5 25min 1.55 4 40→70 44.9→22.6 15.1→7.4 25min 6.94 8 40→70 3.3→1.3 56.7→28.7 25min 1.45
18.78
4.45
3.38
8.65
7.05
21.66
20.34
溶度参数法表征溶解量
两种物质的溶度参数是否相等或相近是判断两种物质能否互溶的 原则，是“相似相溶”规则的量化表达。
HSPiP软件系统
软件系统具备的功能
该软件系统具备已知结构成
分溶度参数的计算 能够处理反相气相色谱（ IGC）测定的数据,进行溶剂 或基质筛选
20% 10% 0%