高等药物化学
分子影像学与药物开发
内容概要
• 分子影像学简介 • 基本技术 • 标记靶标 • 药物筛选 • 分子影像技术与肿瘤 • 分子影像中的生物标志物 • 展望
一 分子影像学简介
定义
• 分子影像学（Molecular imaging)，是指运用影像学的方法， 对活体状态下的生物学过程进行细胞及亚细胞层面的定性及 定量的研究。
实例：RAS的动态检测 RAS激活的体内探针构建
RAS：一种信号调节蛋 白，位于细胞内膜。
RAS在细胞的激活过程
内皮生长因子诱导后对RAS的成像。
旁观FRET法观察内生Ras 把 CFP-RBD招募到膜上 。
抑制靶点的检测: PET检测靶点抑制
图A：αvβ3整合素被五环肽RGDfV（药物）阻断的过程。
©2019 by American Association for Cancer Research
Belhocine T et al. Clin Cancer Res 2019;8:2766-2774
5.4 观察肿瘤血管的生成
血管生成中的主要效应因子 • 血管内皮生长因子（VEGF）, VEGFR, αVβ3 , integrin, matrix
雌激素受体体内情况
雷帕霉素类药物筛选:
筛选介导蛋白-蛋白相互作用的药物:互补荧光成像
五 分子影像技术与肿瘤
药物对肿瘤代谢的影响 药物对肿瘤增殖的影响 药物诱导的细胞凋亡 血管生成
5.1观察药物对肿瘤代谢的影响
PET成像可观察癌细胞中物质的代谢（氨基酸，葡萄糖，脂质） • 18F标记的FDG（2-deoxy-d-glucose）（一种脱氧葡萄糖类似物，
非霍奇金淋巴瘤（IV期）病人接受环磷酰胺-阿霉素-长春新碱-肾上腺皮质激 素治疗后，用99mTc-Annexin V进行成像
A（左）为颈部和胸腔的CT结果； A（中，右）为18FDG PET扫描结 果。 B为Annexin V的成像结果。左图 是化疗时的成像结果，右为化疗 48h后的成像结果。可见Annexin V在肿瘤处聚集。 C为CT和PET结果，显示病灶消失。
• 基本思路：用特异性探针对体内特定组织、细胞或分子进行标记。
优势
无创 伤
实时 观测
高特 异性
可反复 检测
高分 辨率
帮助早期 药物筛选
降低开发 成本
缩短开发 周期
提高开发 效率
新药研发
二 基本技术
1. Optical (fluorescence and bioluminescence) imaging 光学成像 2. Positron emission tomography (PET) 正电子发射型断层显像 3. Single photon emission computed tomography (SPECT) 单光子发射计算机断层成像术 4. Magnetic resonance imaging(MRI)核磁共振成像 5. Ultrasound imaging超声成像 6. Computed tomography(CT)电子计算机断层扫描
-d-arabino-furanosyluracil (FMAU)
5.3 观察药物诱导的细胞凋亡
原理 • 膜联蛋白V（Annexin V）与磷脂酰丝氨酸亲和性高。而在细胞早
期凋亡阶段，磷脂酰丝氨酸从细胞中释放。因此观察Annexin V在 集体中的位置可观察药物诱导凋亡的效果。
基本技术优劣
三 靶标成像
靶标成像 抑制靶点的检测
常见靶标：受体、酶、报告基因等。
1.1 靶标成像:
αVβ3整合素的成像
[18F]galacto-RGD（短肽）标记 αVβ3整合素（肿瘤迁移相关蛋白） PET技术（正电子发射断层扫描）
其它靶标成像
分别用放射抗体法、量子点多光学成像、扩散荧光层析成像技术对 靶点进行成像。
metalloproteinases (MMPs) 被选为抑制血管生成的靶标，也是 分子成像的靶分子。 • 例如，用99mTc-HYNIC标记的VEGF。肿瘤部位的VEGF浓度降低 代表药物抑制血管生成效果明显。
注：99mTc-HYNIC， 高锝-肼基烟酸，用于标记VEGF。
实例： 肿瘤部位VEGF减少，表明血管生成被抑制
可被己糖激酶催化成6-磷酸-FDG，但是不能进一步参与糖代谢因 而聚集）
对氨基酸和脂质的标记 • 11C、18F标记氨基酸，原理是癌细胞对氨基酸的转运加强； • 14C标记胆碱，原理是癌细胞对细胞膜成分卵磷脂的需求量大。
18F标记的FDG显示肿瘤分布（PET扫描）
淋巴瘤病人化疗 前后的PET结果
5.2 观察药物对肿瘤增殖的影响
肿瘤植入→注入放射性探针18F-galacto-RGD（18F-半乳糖-短肽）→加药 → PET扫描
图B：Hsp90被17AAG阻断的过程。
抑制靶点的检测: 动态对比增强MRI监视靶点抑制
四 药物筛选
• 雌激素受体药物筛选 • 雷帕霉素类药物筛选
雌激素受体药物筛选
配体诱导雌激素受体 折叠
雌激素受体药物筛选
• 对细胞增殖情况进行显影，可评估一些抗增殖药物的药效。如： 法尼基转移酶( farnesyltransferase）抑制剂、周期蛋白依赖性激 酶（CDK）抑制剂和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂
• FLT（18F标记的胸腺嘧啶类似物）评价药物对胸苷酸合成酶的抑 制
• 其它细胞增殖标记物：
• 124I-iododeoxyuridine (IUdr)
生物标志物的广泛应用
七 挑战与展望
挑战
• 分子影像技术理想的探针应该具有敏感、 特异性强、不引起免疫反 应、易清除等特征,目前尚 无完全符合这些条件的探针。
对小鼠接种肿瘤
环磷酰胺给药
尾静脉注射放射 性标记VEGF
红色和黄色区域表示信号强，绿色和蓝色区域表示信号弱 肿瘤部位的VEGF浓度降低代表药物抑制血管生成效果明显。
SPECT扫描
六 分子影像技术中的生物标志物
特点 • 无创伤，应用广泛； • 与疾病的联系更加直观； • 为药物治疗提供持续、多维度、结构和功能上的评价； • 可直接在人体或动物中观察药物的治疗效果。