人体肠道微生物群落与疾病.82.公共卫生与临床医学201062J】JJPublicHealthandClinicalMedicineV olume6,Number2,May2010人体肠道微生物群落与疾病翁幸鐾,糜祖煌术专家论坛术通讯作者:糜祖煌(1962一),男(汉族),江苏省无锡市人;1982年毕业于镇江医学院(现改为江苏大学),研究员,任无锡市克隆遗传技术研究所所长;任公共卫生与临床医学》常务编委,编辑委员会副主任委员,中国优生与遗传杂志编委,中华检验医学杂志编审专家,现代实用医学杂志编委,世界感染杂志常务编委,中国人兽共患病学报编委,中国抗生素杂志编委,中华流行病学杂志审稿专家,中华医学会微免学会支原体学组成员,亚洲支原体组织(AOM)理事;先后在中华检验医学杂志》,Ⅸ中华医院感染学杂志,中华流行病学杂志》,中国抗生素杂志》,世界感染杂志》和国外专业期刊发表论着,述评,专家论坛栏目文章共200余篇;主持完成国家自然科学基金项目2个,省市基金项目多个;参编专着3部.主要研究方向:从事微生物分子鉴定,耐药基因和毒力基因及菌株亲缘性分析等.摘要:人体肠道定植的微生物群落绝大多数是无害甚至是有益的,它们就像器官一样行使实质性功能.一旦肠道微生物群落异常,就会产生一系列疾病.本文阐述了人体肠道微生物群落的形成和影响因素,以及微生物群落异常与疾病的关系,并探讨了治疗方案和研究前景关键词:肠道;微生物群落;异常;疾病;治疗中图分类号:Q939.121文献标识码:A HumanIntestinalMicrobiotaandDiseasesWENGXing-beM1Zu—huang2(| DepartmentofMedicalLaboratory,NingboNO.Hospital,Ningbo,31501~China,2Departme ntofBioinformatics,WuxiCloneGen—TechInstitu把.Wuxi,214026.Chma1Abstract:Themajorityofhumanintestinalmicrobiotaareharmlessorevenbene ficialbyperformingfunctionsessentialforoursurviva1.Shiftsinthemicrobialspeciesthatresideino urintestineshavebeenassociatedwi也alonglistofpathogenesis.Thereviewprovidedanoverviewontheformationofhuman intestinalmicrobiotaandtheinfluentialfactorsforthisformation,ontheassocia tionbetweentheabnormityof microbiotaandtheoccurrenceofdiseases,andexploredtheregimenfortreatme ntsandthefutureforresearches.Keywords:Intestine;Microbiota;Disease;Treatment在人体的皮肤,黏膜和肠道上,有大量的微生物和人体共生,它们的数量远远超过细胞和基因的数量.尽管一部分微生物有致病性,但绝大多数是无害甚至是有益的.这些微生物被称为微生物群落,它们就像器官一样行使实质性功能.很多食物单凭人体自身是不能消化吸收的,有些微生物就会生成维生素和其它必需的营养元素来帮助消化吸收.此外,微生物群落还会分解药物和毒素,调节先天性收稿日期:2009.10.12;修回日期:2009.11-16作者单位:1浙江省宁波市第…医院检验科,浙江宁波3I50l0;2江苏省无锡市克隆遗传技术研究所生物信息学室,江苏无锡214026作者简介:翁幸鐾(1980.),男(汉族),浙江省宁波市人,大学本科学历,主管医师.主要研究方向:耐药基因柃测技术.和获得性免疫,保护宿主避免感染和免疫紊乱.关于人体微生物群落与疾病的研究大部分集中在肠道,因为肠道定植有100万亿微生物,这占到了人体微生物总量的绝大多数.一旦肠道菌群失调,就会产生一系列疾病.每个人的肠道都携带了几千种细菌和几种其它类型的微生物.尽管所有人的微生物群落大致相似,但没有两个人是完全一致的,就像指纹一样是唯一的.Ley等【1]2009年报道虽然人与人之间细菌种属变化很大,但这些细菌都趋向于编码同种代谢途径.也就是说,尽管细菌种属不同,但细菌基因功能相同.1人体肠道微生物群落的形成公共卫生与临床医学2010I62PublicHealthandClinicalMedicineV olume6,Number2,May2010?8 3.婴儿的肠道从出生起就以一种复杂的方式开始定植微生物,这种方式一部分依赖于宿主的基因型,另一部分依赖于婴儿生活环境中的微生物.剖宫产婴儿和经阴道顺产婴儿定植的微生物种类是不同的:经阴道顺产婴儿最初定植了母亲粪便和阴道里的细菌,而剖宫产婴儿最初定植了医院环境中和护工身上的细菌.Biasucci]2008年报道,肠道微生物群落在剖宫产之后会特异性的缺少双歧杆菌,这种细菌通常被认为对出生后免疫系统的发育有重要作用.对经阴道顺产婴儿来说,这种细菌的数量占了大多数.而且,剖宫产婴儿摄取母乳的时间会相对延迟,这个过程对肠道微生物群落也有潜在的影响J.出生后1a,肠道微生物群落的变化很大,但仍来源于母体内和直接环境中的微生物.Palmer 等[412007年报道,当婴儿开始吃固体食物的时候, 他们就朝着成人肠道微生物群落的方向发展.一旦完全发育为成人状态,那么这个系统在数月甚至数年里都相当稳定.2人体肠道微生物群落的影响因素关于微生物对人体的影响,很多研究都源于出生并饲养在无菌环境中的”无菌”啮齿动物.因为这些动物体内不存在微生物群落,所以研究人员能够推理出哺乳动物生物学和生理学,或者使无菌动物感染不同的细菌来观察定植细菌是如何产生影响的.此类研究显示肠道微生物群落对于肠道和免疫系统的发育和功能非常重要.Sonnenburg等[s12006 年报道,过去近20a的研究显示,肠道微生物群落和宿主健康状况的关系非常密切.在大多数情况下, 微生物群落和疾病维持着一个简单的关联,但目前尚不清楚微生物群的变化是否会精确地引起疾病, 或者只是简单地反映某种疾病的状态.进一步说,通常还不清楚微生物平衡是如何或者为什么会朝着菌群失调这种非健康的方向变化.目前的研究认为以下三个因素可能会对人体肠道微生物群落产生影响.2.1抗菌药物的使用抗菌药物的广泛使用有可能会破坏人体的微生物群落.人和动物的研究均显示即使只用一次抗菌药物,就会减少双歧杆菌和乳酸杆菌之类的有益菌, 并增加潜在的致病菌,如艰难梭菌和白色念珠菌.在短时期内,微生物群落的变化会引起真菌感染和胃肠道症状,包括腹胀,腹痛和腹泻.最近的研究显示,这个结果预后会更差,持续时问会更长. Dethlefsen等[612008年报道,在5d疗程的广谱抗菌药物环丙沙星治疗后4wk,大多数胃肠道细菌能恢复到治疗前状态,但是有几种细菌在6mo之后也不能恢复.Jemberg等[712007年报道,在7d疗程的氯洁霉素治疗拟杆菌感染之后的2a,几种肠道细菌仍然没有恢复.Jansson等[812009年报道,这些长期的变化有可能不会产生真正的健康问题,人们有可能会失去几种或者几株菌,并得到另几种或者几株新的细菌来代替功能.同一个研究显示,在使用克林霉素之后,拟杆菌的几个特殊耐药基因的水平会大大增加,并持续增加.受检者体内的耐药基因水平刚开始的时候很低,后来以指数形式上升并持续2a,这些基因会持续很久.2.2饮食Salzman等[9]2008年报道,即使和肥胖无关,饮食差异也会影响微生物群落.母乳喂养婴儿的肠道里比非母乳喂养婴儿有更多的双歧杆菌和乳酸杆菌.Dicksved等[1012007年报道,根据哲学家Rudolf Steiner倡导的”人智说”生活模式(严格控制抗菌药物使用并多吃富含微生物的发酵食物)抚养的儿童体内比农场模式(食用更多的动物性食品)抚养儿童有更高的微生物多态性.Ley等_JlJ报道,饮食确实能影响微生物的组成.食物中的防腐剂和其它化学制剂,加上喂养家畜的抗菌药物和化学制剂,都有可能影响体内的微生物群落.Salzman等J报道, 以上各种因素很可能会影响体内微生物的定植,但具体的影响机制还未阐明.2.3心理压力Lutgendorff等ll12008年报道,心理压力能减少肠道中乳酸杆菌的数量,却能增加一些大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等病原菌的数量.0’Mahoney等[1312009年报道,把出生后d2～d12的试验组乳鼠,每天和母鼠分开3h(但仍喂养母乳).结果显示,试验组乳鼠的粪便微生物群落比对照组有更多改变.这篇文章还报道了恒河猴乳猴和母猴分离后受到的慢性精神压力,和成年大鼠受到的慢性精神压力.这种压力诱导的变化还未阐明,但是一些文献已经提到了这个可能.精神压力会诱发炎症性肠病和肠易激综合征.肠易激综合征是以腹痛,腹胀,便秘等一系列肠道症状为特征.Kassinen等U412007年和Issa等l1]2008年的几个研究都以异常的肠道微生物群落来诊断肠道紊乱.Singh等[1612009年报道,压力和肠紊乱之间的联系受到已知的精神压力的限制.3人体肠道微生物群落异常与肠道疾病84公共卫生与临床医学2010}62驯PublicHealthandClinicalMedicineV olume6,Number2,May20100thmall等12008年报道,肠道菌群失调很可能和一种叫做小肠细菌过度生长的状态相关.研究人员推测大多数肠道微生物生长在结肠,但在小肠上部就比较少见.随着肠道解剖学,流动性,胃酸分泌的变化,微生物从结肠迁移到小肠,从而导致小肠细菌过度生长.这种疾病在各个年龄阶段都有报道,但在老年人身上最为常见.由于微量营养素吸收障碍,小肠细菌过度生长的症状包括腹泻,腹痛,体重减轻.肠道菌群失调被认为是一种炎症性肠病,包括溃疡性结肠炎和Crohn’S病引起的肠道紊乱.一些杆菌和梭菌能产肠素素或者降解蛋白,这样能增加黏膜的渗透性和细菌的摄取.Tamboli等L1]2004年报道,这些菌株能定植在肠黏膜,并突破上皮细胞的障碍,和巨噬细胞相互反应,并通过受感染的上皮细胞和巨噬细胞来合成炎症细胞因子.Matsuda等[1912000年报道,患炎症性肠病的病人对正常的共生菌会产生异常的炎症免疫反应.4人体肠道微生物群落异常与肠道外疾病4.1过敏症,自身免疫病在过去的几十年里,发达国家遗传性过敏症和自身免疫性疾病的增加,导致了所谓的卫生学假说. 婴儿发育过程中会暴露在大量病理性和共生性微生物环境中,因此他们的免疫系统能正常发育并行使功能.根据卫生学假说,在那些卫生程度很高的国家里(通过冰箱,消毒,水处理和食品加工过程来减少细菌生长),儿童无法暴露在足够数量的微生物环境中.Sonnenburg等p艮道,人们实际上生活在部分缺失的微生物环境中.另几个研究显示,缺失性微生物的组成和过敏,哮喘关系很密切.Wang等[2012008年报道,比起健康婴儿,有遗传性过敏性湿疹的婴儿肠道微生物的多态性更低,双歧杆菌更少.Verhulst等[2112008年的一个前瞻性研究显示, 尽管梭菌可能有保护作用,但3周龄婴儿粪便里高浓度的厌氧菌和第一年增加呼吸困难的可能性相关,从而和日后的哮喘和其它肺部疾病相关.4.2肥胖在胃肠道里的许多种微生物对食物产生新陈代谢作用并摄取热量,某几种微生物比其它几种效率更高.因为个体之间的菌群都有细微差别,某些人体内的微生物群可能会吸取更多热量,最后导致这些人体重超标.Ley等…J报道,遗传性肥胖小鼠的胃肠道微生物群落含有更多的厚壁菌门细菌,而它们瘦弱的同伴有更多的拟杆菌门细菌.Ley等2J2006年报道了在胖和瘦的志愿者身上观察到了相同的现象.她也发现肥胖人群一旦通过低热量饮食来减肥,他们会朝着瘦弱人群那种微生物群落发展.但现在还很难说,是先有肥胖还是先有被改变的微生物群落.同一小组2006年的另一个研究引, 是关于在无菌小鼠体内定植肥胖和瘦弱小鼠的微生物群落.前者比后者获得的脂肪要更高些(47.0%对0.86%),提示微生物群落的变化有助于产生肥胖.有学者经研究也发现肥胖群体微生物群落包含更多会破坏糖类的基因,同一份食谱要比瘦弱群体微生物群落获得更多的能量.移植实验为这种生物学的相关性差异提供了证据.Sanz等学者[24]2008 年报道,除了不同的微生物组合会影响体重,其它会改变人类新陈代谢的影响因素也在研究之中.例如,菌群失调被认为是促进胰岛素耐药和体重增加的炎症因子.4.3糖尿病Wen等l2’12008年报道,在一个小鼠模型中,去除小鼠的微生物群落会导致更快地引发I型糖尿病,并且更加严重.Brugman等L2bJ更早的一个研究2006年则构建了一个大鼠的I型糖尿病模型.作者发现最后发展成I型糖尿病的大鼠体内的拟杆菌数量比其它小鼠要少的多.并且,抗菌药物的治疗会减少并延迟I型糖尿病的发生,而抗菌药物的治疗和一种特殊的保护性食谱的联合应用,可使糖尿病易感的大鼠避免此类疾病.4.4自闭症Parracho等[2712005年报道,58名自闭症忠儿中的91.4%儿童患有胃肠道紊乱,而患儿健康的兄弟姐妹只有25%患有胃肠道紊乱,与患儿无血缘关系的健康儿童则没有胃肠道紊乱.自闭症忠儿粪便中的微生物群落和健康儿童相比,一直都有不同的梭状芽孢杆菌,和数量明显增加的各个种属的梭状芽孢杆菌.患儿健康的兄弟姐妹有中等程度的梭状芽孢杆菌,提示环境因素和遗传因素都可能影响到肠道微生物群落.研究人员指出梭状芽孢杆菌不仅会产生导致胃肠道疾病的肠毒素,还会产生研究人员所推测的导致自闭症的神经毒素.在其它的相关研究中,大鼠使用抗菌药物之后会改肠道微生物群落,并几乎完全抑制了汞的排泄.因为汞毒性被认为是导致白闭症的首要因素,一些研究人员假设大量使用抗菌药物可能会抑制儿童排泄金属的能力,并增加代谢紊乱的机率.Adams等【2812007年报道,特别是口服抗菌药物会减少能使甲基汞脱甲基的正常肠道微生物数量,并增加能使无机汞形成甲基化的真菌和大肠埃希菌数量,最后增加汞的吸收,减少汞公共卫生与临床医学201062【lJJPublicHealthandClinicalMedicineV olume6,Number2,May2010?85? 的排泄.4.5神经系统Sonnenburg等艮道,微生物群落对神经系统有好几个影响方面.肠神经元支配肠道活动并把信号传到神经系统.微生物群落也会产生代谢产物进入血流,一部分产物还能穿透血一脑屏障.但其它研究不能在微生物群落和神经学找到证据,其潜在的机制还未阐明.这个小组已经有了一个确切的理论基础,就是微生物群落对我们的神经系统和认知有影响,但这个研究还处于早期阶段.5人体肠道微生物群落异常的治疗既然人体肠道微生物群落和疾病的关系已经明晰,许多研究人员希望找到新的治疗方案来定位细菌.一些初期试验已经尝试用益生菌和益生素来治疗人体肠道微生物群落相关的疾病.益生菌食品和膳食补充剂引入了活的微生物,并开始定植在肠道内,这对人体健康是有益的.这通常包括双歧杆菌和乳酸杆菌,但有时包括一些非致病的链球菌,大肠埃希菌和线虫类的寄生虫.Wang[2912009年报道, 益生素用菊粉,低聚糖,乳果糖和抗性淀粉制作而成,这些成分对双歧杆菌和乳酸杆菌的生长有益,但也会改变其它种属细菌的生长,如减少梭状芽孢杆菌数量.对益生菌来说,最好的证据是它可改善儿童病毒性腹泻,根据Sonnenburg等艮道,这个证据很可靠并被广泛接受.Koning等[30]2008年报道,在抗菌药物治疗之后,益生菌能帮助微生物群落迅速恢复到正常的组成,并减少腹泻样的肠道疾病.许多研究也对益生菌能改善过敏,溃疡性结肠炎, Chron’s病提供了证据.在小鼠试验中,乳酸杆菌能降糖并有抗肿瘤作用.Sanz等l2艮道,有抗炎作用的益生菌和益生素能有效治疗肥胖,糖尿病和相关的紊乱.Calcinaro等lj2005年报道,在一个非肥胖性糖尿病小鼠模型中,通过免疫调节,益生菌对I 型糖尿病有预防作用.但是关于益生菌功效的研究并不都是一致的,某些研究提示益生菌是有效的,但许多研究提示无效.Brenner等[3]2009年报道,在16个随机试验中, 一种特殊的婴儿双歧杆菌是唯一的益生菌,并会加重炎症性肠病的症状.但是这个研究中的大多数试验有不少缺陷:或者没有合理的设计,或者没有报道全部副作用,所以不能用来评估其它益生菌的功效.这个研究指出,未来的益生菌研究应该用诊断标准来正确评估益生菌的功效.但人们才刚刚涉及这个领域,还有很多方面未曾了解.Gareau等t33J2007年报道,用益生菌和益生素来治疗疾病是微生物群落研究中最有前景的研究之一.用乳酸杆菌益生菌来治疗压力诱导的肠道功能异常不仅能重建肠道功能和细菌习性,并能减少压力激素的水平.用益生菌来维持微生物群落的定植作用是值得肯定的,这是个快速发展的前沿领域. 6人体肠道微生物群落研究瞻望基因测序技术大大推动了此类研究的发展.以前,研究人员只能研究那些在实验室里易于培养的微生物,现在他们能够对一个微生物标本进行完整的DNA测序并鉴定菌种.这种叫做宏基因组学的方法,晚近已经有学者在了解人体肠道微生物群落和人体健康关系方面发挥了关键作用.对人类微生物群落进行全球性调查可以了解地域,历史,饮食和文化是如何影响微生物群落的结构和功能.基因组研究也能通过掌握基因的传递途径,来了解人类基因组如何变异并预测微生物群落组成.为了研究的可靠性,研究人员必需描绘出大量群体微生物群落的轮廓.为了解答这些问题,美国国立卫生研究院在2007年底启动了人类微生物组计划.这个项目预算在未来5a用1.15亿美元来研究哪些微生物群落在所有人群中是相同的,哪些是不同的,这些差异和疾病是如何相关的.欧洲委员会正在资助一个做人类肠道宏基因组学的项目,在2008年10月全球科学家组成了国际人类微生物协会来分享人类宏基因组学数据,包括了人类所有共生微生物的基因组.Sonnenburg等峙艮道,应该考虑人体肠道微生物群落的差异,个体的微生物群落可考虑发展成个体用药的参考.人与人之间微生物群落的差异不仅会影响他们的健康风险,还会影响他们是如何应对包括益生菌治疗和饮食变化等干预措施.Salzman等艮道,简单地了解微生物群落的组成还不足以完成这个目标.即使掌握了鉴定到种水平的完整微生物群落,并掌握了宏基因组学的每一个基因,也很难判断对于健康和疾病,哪种因素才是真正重要的.因此,现在的研究焦点不是定植细菌的基因组序列,而是他们产生的蛋白.Jansson等_3]2009年分析了人类细菌的蛋白质组.蛋白质组在人体内表达数以千计的细菌蛋白质.这个小组发现编码碳水化合物新陈代谢和食品利用的蛋白质正高度表达.而其它蛋白质,如编码流动性的蛋白质则没有表达.这个小组正在研究克隆病.86?公共卫生与临床医学201062川PublicHealthandClinicalMedicineV olume6,Number2,May2010 患者体内的微生物蛋白质组.Salzman等人J报道,研究相关微生物功能的另一种方法是检测微生物产生的新陈代谢产物,这不仅能展现细菌在表达什么,还能展现人体正在吸收什么.Wikoff等人[3s12009年报道,哺乳动物许多新陈代谢过程都依赖于微生物群落.一旦缺乏微生物群落,小鼠血液里的代谢物会明显变化,提示动物代谢药物(泛指许多化学品)的能力可能部分依赖于微生物群.Salzman等艮道,所有人体内的微生物基因组,加上它们所表达蛋白质和我们吸收产物的功能研究,都推动了微生物群落是怎样运作的,怎样和疾病相关.技术进步已经大大推动了这个领域的发展,但是人们的研究才刚刚起步.参考文献[1]TumbaughPJ,HamadyM,Yatsunenkoeta1.Acoregut microbiomeinobeseandleantwins[J]Nature,2009,457(7228): 480.484.[2][3][4][5】[6][7][8][9][10】[12][13]BiasucciGBenenatiB,MorelliL,etalCesareandeliverymayaffect theearlybiodiversityofintestinalbacteria[J].JNutr,2008,138(9): 1796S-l800S.M.NathanielMeadContaminantsinHumanMilk:Weighingthe RisksagainsttheBenefitsofBreastfeeding[J].EnvironHealth Perspect,2008,1160o):A426一A434PalmerC,BikEM,DiGiulioDB,eta1.Developmentofthehuman infantintestinalmicrobiota[J].PLoSBiology,2007,5(7):el77 SonnenburgJL,ChenCTL,GordonJI.Genomicandmetabolic studiesoftheimpactofprobioticsonamodelgutsymbiontand host[J].PLoSBiol,2006,4(12):e413.DethlefsenL,HuseS,SoginML,eta1.Thepervasiveeffectsofan antibioticonthehumangutmicrobiota,asrevealedbydeep16S rRNAsequencing[J].PLoSBiol,2008,6(11):e280. 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