ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅ ｔａｂｌｅｔｓ’ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ
ｔｉｍｅ Ｂｉｇｇｅｒ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｌｅａｄ ｔｏ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔａｂｌｅｔｓ Ｔｈｅ ｍｉｘｉｎｇ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｑｕａｎｔｉｔｙ ｏｆ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｓｈｏｗｓ ｍｏｒｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｔＩｌｅ ｗｅｉｇｈｔ ｏｆ ｔａｂｌｅｔｓ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ａｂｏｖｅ ｆａｅｔｓ．ａ ｄａｔａ ｂａｓｅｄ ｍｏｄｅｌ ｉｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ａｉｍｉｎｇ ｔｏ ｓｅｔ ｕｐ ａｎ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ
公司每年都有新产品引入中国市场进行本地化生产，虽然母公司也提供规 模生产技术转让的支持，但由于入员操作技能，生产环境和设备等不可知的差 异，完全照搬技术转让提供的生产工艺参数往往不能生产出质量稳定的产品， 因此就必须对该产品在本地的条件对工艺参数进行一定的调整和优化。
目前在生产中工艺调整和优化完全依赖于以往其他产品的生产经验以及工 艺人员主观的判断，缺乏科学系统性实验设计和数据处理模型指导。片剂生产 中，特别在制粒生产工序中，不同原辅料和工艺参数，以及工艺参数之间的交 互相影响所带来的复杂性增加了工艺优化的难度。缺乏系统性的实验设计和数 据处理，造成新产品本地化工艺验证验证周期过长，影响了本地化生产的新产 品上市时间。同时由于工艺参数缺乏科学方法的指导和有效的数据处理，设定
ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ｏｆ ｔａｂｌｅｔ ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｗｈｅｒｅ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ４ ｋｅｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ
（ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎ‘ｍｉｘ ｔｉｍｅ，ｇｒａｍｄｅｓ ｍｏｉｓｔｕｒｅ ａｎｄ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）ｔｏ ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ
ａｔｍｂｕｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｇｒａｎｕｌｅｓ ａｎｄ ｆｉｎｉｓｈｅｄ ｇｏｏｄｓ ａｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｅｄ Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｔｕｍ ｏｕｔ ｔｈａｔ ａ１１ ｔｈｅｓｅ ４ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗｉｌｌ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅ ｔａｂｌｅｔｓ’ｑｕａｌｉｔｙ ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ ｉｎ ｄｉｆｉｅｒｅｎｔ ｗａｖｓ Ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｉｍｐａｃｔ ｔｏ ｔａｂｌｅｔｓ ｈａｒｄｎｅｓｓ ｃｏｍｅｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ．ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｍｏｉｓｔｕｒｅ ａｎｄ ｔｈｅｌｌ ｔ１１ｅ ｍｉｘｉｎｇ ｔｉｍｅ．Ｂｏｔｈ
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ，Ｔａｂｌｅｔ ｐｒｏｐｅｒｔｙ，
Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ
独创性声明
本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究＋Ｅ‘作和取得ｆ：ｊ 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发
表或撰写过的研究成栗，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或
证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任伺贡献均已在论 文中作了ｐ 签字日期：ｏ即易年。７月ｆ≯日
学位论文版权使用授权书
本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。
ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ４ ｋｅｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｔｈａｔ ｃａｎ ｂｅ ａｐｐｌｉｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｉｎ
ｔｈｉｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ，ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ＲＳＭ ｓｔｕｄｙ ｒｅｓｕｌｔｓ，３ ｇｒｏｕｐｓ ｏｆ ｓａｍｐｌｅｓ ｗｉｔｈ ｓｉｍｉｌａｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｒｅ ａｄｏｐｔｅｄ ａｎｄ １ ５ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂａｔｃｈｅｓ ａｒｅ ｔｅｓｔｅｄ ｔｏ ｖａｌｉｄａｔｅ ｔｈｅ ｍｏｄｅｌ．
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工程硕士学位论文 ＿＾瞒¨ｊ咀●．，鄯Ｈ川ｊ：Ｎ＿０【啊¨眺ｊｊ蹦¨Ｉ州ｉｌ
领 域：型垫三握—— 作者姓名：互墨婆 指导教师：型堕童塑堡 企业导师： 苤塑笙虽三
天津大学研究生院 ２００６年６月
中文摘要
为了适应制药Ｔ业生产过程的高密闭化、高自动化以及连续化，更好地理 解和控制生产‘过程中斧工艺参数／变量对成品质茸的影响，保障药品批次质量的 均一性，提高质量管理的水平，本文采用响应面分析法进行生产工艺考察，分 析了润湿剂、搅拌时间、颗粒水分和压片压力这４个工艺参数对片剂质量和颗粒 特性的影响。结果显示上述４个工艺参数对片剂特性均有广一定作用，其中以压力 对硬度影响最为明显，其次是颗粒水分和搅拌时间的影响。压力和润湿剂用量 对崩解时限有履著的影响，随着润湿剂用量和压制压力的增加，崩解时间变长。 搅拌时间和润湿剂ｊｆ』量对片重差异的影响要远比颗粒水分更为明显。本：艾通过 建立数据模型，设定上述４个生产工艺的优化范围并用于指导实际的生产过程。 在实验中，参考响应曲面法所得的优化条件，选择三组比较接近工艺参数进行 Ｊ，共１ ５批次的模型验证。
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（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）
攀位论文作者繇括ｙ
鏊字目期：毒驴口６年。７月ｆ己日
五、１ 导师签名：
ｐ幔京
签字日期： 五一Ｚ 年ｇ月，沪Ｒ
ｗｅｉｇｈｔ ＲＳＤ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉｍｉｏｎ）ｏｆ ｔａｂｌｅｔｓ ｑｕｉｔｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ．Ｔｈｅ ｌｅｓｓ ｇｒａｎｕｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｆｉｂｕｔｉｏｎ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ ｉｓ，ｔｈｅ ｌｅｓｓ ｗｅｉｇｈｔ ＲＳＤ ａｎｄ ｂｅｔｔｅｒ
倍他乐克片２５ｍｇ是公司所有产品中唯一在中国自主开发的产品。该产品在 同类产品但不同规格的倍他乐克片５０ｍｇ的工艺参数基础上进行简单的工艺参 数调整后进行了大规模的生产。该产品在批量生产过程中，和公司其他产品相 比缺乏具体制粒、压片工艺过程的细化指标和量化控制。
该产品在实际生产过程中，制粒和压片的生产工艺参数调整一直停留在凭 经验操作的水平上。在生产中，由于原辅料批与批的差异，造成批与批之间的 片剂质量的差异，因此生产过程中就必需对相关的工艺参数进行调整，如搅拌 时间、润湿剂量的调整。其依据完全建立在操作者对湿颗粒润湿程度和形态的 判断，未制定出可接受的调整标准范围。由于操作者对于湿颗粒状态判断存在 很大的主观性和随意性，因此片剂的质量受人为因素影响较多，批与批之间的 结果波动较大。公司在接受全球内部质量规范组织检查时，检查官提出应对该 产品应进行工艺过程重要参数的量化标准的验证，建立重要生产工艺参数的具 体指标。
通过对１５批次具有良好片剂质量的颗粒特性研究分析，结果显示颗粒粒度 分布标准偏差对Ｊｔ重差异有较大的影响，粒度分布标准偏差越小，片重差异值 愈小， 致性愈好。颗粒平均粒径是影响片剂硬度的主要原因，在一定范剖内， 颗粒平均粒径较大时，压制的片荆硬度较大。在对这些数据分析的基础上，建 立了颗粒粒度分布标准偏差与片重差异的关系、平均粒径与硬度之问的数据模 型和制粒后颗粒特性的质量控制方法。
前言
前言
笔者所在公司生产的倍他乐克片是其公司所生产的产品中产量最大，质量 稳定性要求最严格的产品。其主要生产工艺包括：湿法高速搅拌制粒、流化干 燥、终混、压片和包装。其中制粒和压片的关键生产工艺参数包括搅拌时间、 润湿剂用量和压力，这些因素对片剂的片重差异、硬度和崩解时限等质量标准 产生直接的影响。
ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｗｉｌｌ ｂｅ． Ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ａｌｓｏ ｉｎｄｉｃａｒｅｓ ｔｈａｔ ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ ｇｒａｎｕｌｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｉｓ ａ ｋｅｙ ｆａｃｔｏｒ ｔｈａｔ ａｆｆｅｅｔｓ ｔｈｅ ｈａｒｄｎｅｓｓ ｏｆ ｔａｂｌｅｔｓ：Ｗｉｔｌｌｉｎ ｃｅｒｔａｉｎ ｒａｎｇｅ．ｔｈｅ ｂｉｇｇｅｒ ｔｌｌｅ
Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｆｒｏｍ １５ ｑｕａｌｉｔｙ ｐｒｏｄｕｃｔ ｂａｔｃｈｅｓ，
ｉｔ ｉｓ ｑｕｉｔｅ ｃｌｅａｒ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｄｅｖｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒａｎｕｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅ
模型的成功建立为新产品技术转移时工艺参数的优化提供了可借鉴的科学 方法。该模型在工艺优化方面的正确推广和应用可提高Ｔ艺验证周期的计划性， 避免由于生产工艺验证造成新产品上市的延误而产生经济损失。同时在工艺验 证阶段将工艺参数最优化为将来产品上市后大规模生产时质量的稳定提供了科 学的保汪。
关键词：制粒牛产工艺参数，颗粒特性，片剂质量，响应面分析法
ａｖｅｒａｇｅ ｇｒａｎｕｌｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｉｓ．ｔｈｅ ｈａｒｄｅｒ ｔ１１ｅ ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ ｗｉｌｌ ｂｅ．Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅｓｅ
ａｎａｌｙｓｅｓ．ａ ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｍｉｔ ｏｆ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ（ｇｒａｎｕｌｅ ｓｉｚｅ
Ａｂｓｔｒａｃｔ
Ｉｎ ｏｒｄｅｒ ｔｏ ｍｅｅｔ ｔｈｅ ｍａｎｕｆａｅｔｕｒｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｉｎ ｔｅｒｍｓ ｏｆ ｈｉｇｈ。ｌｅｖｅｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ．ｈｉｇｈ．１ｅｖｅｌ ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｉｇｈ．１ｅｖｅｌ ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ．ｇｅｔ ｂｅｔｔｅｒ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｔ ｑｕａｌｉｔｙ ｄｕｅ ｔｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ／ｖａｒｉａｂｌｅｓ，ｅｏｓｕｒｅ ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ