・工作综述・牙周炎与糖尿病的关系孟焕新△(北京大学口腔医学院・口腔医院牙周科,北京 100083)[关键词]牙周炎;糖尿病[中图分类号]R781.42 [文献标识码]A [文章编号]16712167X (2007)0120018203 牙周病是口腔的两大疾病之一,我国成人的患病率高达80%～90%。
其中牙周炎是成人失牙的主要原因。
近年来医学研究的重大发现是牙周炎不仅累及牙周组织,而且严重危害人们的全身健康,是糖尿病和心、脑血管疾病、呼吸系统疾病发病的危险因素,并与妊娠早产低体重儿有密切关系;而系统性疾病如糖尿病、免疫功能紊乱、骨质疏松症等也会增加患牙周炎的风险,并影响牙周治疗的效果。
目前,牙周炎与全身健康的关系已是国内外医学专家和口腔医学专家的关注热点,此综述将根据近年来北京大学口腔医学院牙周实验室的相关工作进一步阐述牙周炎与糖尿病的关系。
糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病,它的急、慢性并发症累及多个器官,已成为致残率、死亡率仅次于肿瘤和心血管病的第三大疾病,严重影响患者的身心健康,并给个人、家庭和社会带来沉重的负担。
随着生活方式的改变和老龄化进程的加速,我国糖尿病的患病率正在呈快速上升趋势,而与年龄相关的牙周炎作为口腔常见病和多发病,也有发病率逐渐增高趋势。
近年来在牙周专科就诊的糖尿病患者的人数不断上升,有些患者因为牙周炎、牙周脓肿而就诊,经检查不仅患有牙周病而且患有糖尿病。
目前,许多研究已经证实了糖尿病与牙周炎的双向关系,一方面糖尿病是牙周炎的危险因素,另一方面牙周炎作为慢性炎症对糖尿病的代谢控制具有负面影响,已有学者提出牙周炎是糖尿病的第六并发症。
牙周炎虽然是牙周组织的局部感染,但受全身因素的影响,并表现出全身的炎症反应。
最近的研究发现牙周炎患者的血清中C 反应蛋白、白细胞介素26以及肿瘤坏死因子2α的水平会升高[1-3],而这些炎症因子在降低胰岛素的敏感性、影响血糖控制以及改变脂肪代谢方面起着重要的作用[4,5]。
因此牙周炎作为患病率很高的炎症性疾病,很可能潜在地威胁着宿主的全身健康。
以往关于糖尿病与牙周炎关系的临床研究多是通过散发的糖尿病病例和健康对照者来分析。
而本实验室对北京大学人民医院内分泌科收集的2型糖尿病家系成员进行了牙周状况的调查[6],在43个2型糖尿病家系中,糖尿病患者的临床牙周指数如探诊深度(p r obing dep th,P D )、附着丧失(attach ment l oss,AL )、缺失牙数均明显高于非糖尿病者,二者差异有统计学意义(P <0.05)。
由于糖尿病患者的年龄显著高于非糖尿病者,考虑可能是年龄因素导致两组间的差异,又对家系中糖尿病患者与同胞非糖尿病者的临床牙周指数进行了比较,结果显示此两组的年龄差异无统计学意义,而糖尿病患者的临床牙周指数P D 、AL 、缺失牙数仍明显高于非糖尿病者(P <0.05),糖尿病患者比非糖尿病者患重度牙周炎的风险高8.53倍,缺失牙的风险比非糖尿病者高2.08倍,进一步证实糖尿病患者的牙周状况明显差于非糖尿病者,糖尿病是牙周病的危险因素之一。
这些家系研究的结果与以往糖尿病的非家系研究报告基本一致,而且更具说服力,其优势在于家系成员特别是家系中的同胞具有相似的家庭环境和遗传背景,年龄相仿,同胞中既有糖尿病患者,亦有非糖尿病患者,其牙周炎患病率及程度的不同更能反映糖尿病对其牙周状况的影响,或者说牙周炎对糖尿病的影响,亦可从疾病遗传角度进一步分析糖尿病和牙周炎的关系。
本家系研究还显示,血糖控制良好的糖尿病患者与控制不良的患者间牙周探诊出血指数(2.9±0.4vs 3.1±0.5,P <0.05)和附着丧失差异均有统计学意义[(1.7±1.5)mm vs (2.8±2.3)mm,P <0.05)],说明血糖水平与其牙龈炎症的程度和牙周破坏的程度相关,并提示对于伴糖尿病的牙周病患者必须有效地控制血糖才能消除或减少糖尿病对牙周病的影响,反之牙周炎的系统治疗也将有利于血糖的控制。
此外,本实验室还采用组织学、免疫组化和酶联免疫吸附测定的方法,对2型糖尿病伴发牙周炎和单纯牙周炎患者的牙龈组织、龈沟液和外周血血清进行了相关因子的检测,发现晚期糖基化终末产物受体(recep t or f or advanced glycati on endp r oducts,RAGE )在2型糖尿病患者牙龈组织中的表达增高,并与T NF 2α的表达相关,其RAGE 阳性细胞与已证实的其他器官中的RAGE 阳性细胞种类一致,说明RAGE 通路参与了2型糖尿病患者牙周炎症的进展。
同时还发现在长期低水平慢性炎症状态下也存在着AGE 2RAGE 通路的活化,并且此通路的激活可能并非直接来源于局部的刺激[7]。
在2型糖尿病的病因学研究中,炎症的作用已得到肯定。
目前已知炎症和胰岛素抵抗之间存在着密切的联系,T NF 2α,I L 21β和I L 26等炎症因子可以通过激活核因子κB 抑制物激酶等多种通路使得胰岛素受体底物21(insulin recep t orsubstrate 21,I RS 21)出现异常的丝氨酸磷酸化,抑制正常的酪氨酸磷酸化,从而干扰了胰岛素和受体结合后信号的进一步传导,抑制糖原的合成,降低了胰岛素的敏感性,出现胰岛素 △Corres ponding author ’s e 2mail,kqhx meng@bj m u .edu .cn・81・北京大学学报(医学版)JOURNAL OF PEKI N G UN I V ERSI TY (HEALTH SC I ENCES ) Vol .39 No .1 Feb .2007抵抗[4,8,9]。
在胰岛素抵抗状态下,T NF2α无论在基因表达还是蛋白水平上均有升高,不仅能够阻断I RS信号传导,还对脂肪细胞的葡萄糖转运蛋白24(G LUT24)有下调作用,抑制了葡萄糖转运。
据估计,重度牙周炎患者的牙周袋内壁溃疡面积的总和可达72c m2,而且因牙齿松动、咀嚼等因素的影响,使得此炎症状态更持久,细菌及其代谢产物更易进入外周血及深层组织。
许多对不同人群、不同程度牙周炎的外周血的检测也证实了此点。
因此,牙周炎在2型糖尿病的发病过程中可能会起到一定的作用。
但目前关于牙周炎在糖尿病发生中的影响的研究较少,且局限于流行病学调查和动物实验。
有学者在对大鼠静脉输注T NF2α后对其胰岛素敏感性进行了测定,发现多脏器和组织产生了胰岛素抵抗[10],还应用血糖钳检测了大肠杆菌引发的败血症的大鼠,证实外周组织产生了胰岛素抵抗。
但上述研究因感染程度或炎性因子的输注量及浓度远远大于牙周炎所能达到的水平,并且为急性状态,所以并不能将结论应用于牙周炎与糖尿病的研究中。
侵袭性牙周炎(aggressive peri odontitis,AgP)是一种发病年龄早,进展速度快的重度牙周疾病,具有明显的家族聚集性。
最近本实验室通过生化检验在百余名自述全身健康的AgP患者中发现,2名年轻患者(男1例17岁、女1例23岁)空腹血糖异常高(分别为11.46mmol/L和13.31mmol/L),后确诊为糖尿病;另8人出现了血糖轻度升高。
此外,该群除外糖尿病的AgP患者的平均血糖水平虽然在正常范围,但仍显著高于健康对照组[(5.12±0.65)mmol/L vs(4.79±0.62)mmol/L,P<0.01),血糖升高与AgP患病相关, OR为3.86,P<0.01;AgP患者的胰岛素水平也略高于对照组[(9.27±7.32)m I U/L vs(7.75±3.76)m I U/L],而且胰岛素作用指数显著低于对照组(-3.72±0.48vs-3.53±0.51,P<0.05);多元Logistic回归分析表明,在控制了其他相关因素后,非糖尿病者血糖升高仍然与牙周炎患病相关[11]。
以上结果表明,亚临床的血糖升高与牙周炎之间存在着密切的关系。
AgP作为牙周组织的重度感染性疾病,虽然发病年龄轻,但很可能对宿主的血糖控制产生影响。
与此同时,为进一步探讨牙周炎对糖尿病发生、发展的作用机制,本实验室观察了实验性牙周炎对大鼠胰岛素敏感性及胰岛β细胞分泌功能的影响。
首先通过结扎涂菌及结扎涂菌并去势这两种方法建立了大鼠广泛型中度牙周炎模型,并将病损维持了12周,同时检测单纯去势组(C)、结扎涂菌组(L)、去势并结扎涂菌组(C L)和对照组(N)的空腹血糖、空腹胰岛素、T NF2α、I L26和C反应蛋白(C2reactive p r otein,CRP)的浓度。
C组和CL组在去势6周后,空腹血糖即出现增高,而L 组仍维持在与N组相同的水平;在第18周,C组和CL组的空腹血糖有了进一步的增高,而L组的空腹血糖也上升到相应的水平。
在空腹胰岛素的检测中也发现了类似的趋势。
在实验末期,对各组大鼠进行了静脉葡萄糖耐量试验(intra2 venous glucose t olerance test,I V GTT)。
与对照组相比,其余3组的胰岛素第一时相分泌峰均降低,胰岛素分泌量下降。
0～30m in和0～120m in的葡萄糖曲线下面积(glucose2area under curve,G2AUC)也显著增高。
C组和CL组中还出现了胰岛素分泌峰的后移,说明了胰岛β细胞分泌功能受到损害[12]。
该研究证实了慢性牙周炎在糖尿病发生中的作用。
此外,本实验室通过对伴有糖尿病的牙周炎患者进行牙周干预治疗,观察控制牙周炎症对糖尿病的影响。
结果发现牙周基础治疗后牙周炎症有明显改善,治疗后3个月糖化血红蛋白(Hb A1c)水平比治疗前显著降低,改善了糖尿病患者的血糖控制,糖尿病用药量减少,龈沟液中的胶原酶水平也显著下降[13],则进一步证实牙周感染也会影响内分泌代谢,从而影响血糖的控制及发生糖尿病伴发症的风险,消除牙周炎则有利于糖尿病患者的血糖控制。
国内的另一项同期研究报告,牙周治疗可以降低血清中T NF2α的水平[3],从而提高胰岛素的敏感性,有助于降低血糖和糖化血红蛋白的水平。
综上所述,牙周炎和糖尿病都是严重危害人类健康的常见病和高发病。
牙周炎既是糖尿病的危险因素,也是糖尿病的并发症。
近年来糖尿病发病率不断上升,又出现低龄化的趋势,已成为21世纪的重要公共卫生问题。
在经济快速发展、饮食结构发生很大改变,生活方式发生急剧变化的中国,情况尤其是如此。
然而值得注意的是,我国糖尿病的检出率、知晓率和控制率均较低,而牙周炎患者的检出率、知晓率和控制率则更低,科学防治知识尚未普及。
因此,明确牙周炎不仅仅是一种局限性疾病过程,其外周作用还包括内分泌代谢的变化和全身炎症免疫反应,对于提高对牙周炎、糖尿病、冠心病和高血压病的疾病发生、发展及相互之间关系的认识,对早期预防及其治疗有极其重要的意义。