第六章胃癌一．概述（1）流行病学：胃癌是全世界发病率最高的癌症之一，虽然近年来全球范围内胃癌的总体发病率呈下降趋势，但其绝对发病人数仍然很庞大，其死亡率占各类肿瘤死亡原因第二位，其中发展中国家胃癌占2/3。

我国是胃癌的高发国家之一，胃癌发病人数占全世界发病总数的42% 。

每年新确诊患者人数达30万多，其中三分之二为进展期胃癌，且其发病年龄具有明显的年轻化趋势。

过去胃癌发病以40岁～60岁年龄组居多，现在则以35岁～55岁年龄组为多。

（2）定义及诊断要点：通常早期胃癌是指肿瘤局限于粘膜或粘膜下层，不论肿瘤大小和有无淋巴结转移。

进展期胃癌是指癌组织浸润达肌层或浆膜等称为进展期胃癌，也称中、晚期胃癌。

一般把癌组织浸润肌层称为中期胃癌，超过肌层称为晚期胃癌。

目前，临床上分期主要采用国际抗癌联盟(UICC)的TNM系统和日本胃癌协会(JGCA)的胃癌日本分期法。

早期胃癌常无症状或轻度非特异性消化不良症状。

故胃癌的发现主要依赖早期筛查，常规体检时应注意直肠指检及左锁骨上淋巴结触诊。

大便隐血在早期胃癌阳性率为20%，中晚期胃癌可达80%，胃钡餐造影X线主要征象有：充盈缺损、龛影、胃轮廓、蠕动异常、粘膜形态改变等。

上述方法因技术简便，费用低廉，常用于早期筛查，胃癌的确诊主要依赖病理，胃镜检查及内镜下病理活检可确定胃癌病理类型，病灶大小，临床上作为胃癌诊断的常规检查。

胃癌术前的分期尤为重要，增强型的CT可较清楚地显示胃肿瘤侵犯情况，与周围脏器关系，有无切除可能，为胃癌手术前后评价的常规手段。

由于胃癌术前分期的准确性直接关系进一步的治疗，如条件许可，可进一步行超声内镜（EUS）,磁共振（MRI）,PET-CT及腹腔镜在内的影像技术。

此外连续监测CEA，CA50,CA19-9，CA125,CA724等癌胚抗原及糖类抗原对胃癌的随访，疗效和预后的监测有一定价值。

但目前尚缺乏特异性强的指标。

近年来，胃癌的分子生物学研究进展迅猛，越来越多的证据表明胃癌的发生发展是多基因参与的复杂过程，通过检测如K-ras、c-erbB2、VEGF等对个体化用药有指导意义。

（3）治疗原则：治疗前须进行多学科综合评估，然后依据胃癌的分期，采用综合治疗。

手术是胃癌最确切的治愈手段。

东方人，D2切除作为进展期胃癌标准的手术治疗方式。

早期胃癌根治手术后，T1N0的病人只需观察、随访；T2N0的病人如无高危因素亦只需观察、随访，但对分化差、年龄<50，累及脉管等具有高危因素的病人，需接受辅助治疗。

中晚期胃癌能手术者，争取行R0切除，对T3，T4或任何T/N(+)的病人，或能未达到R0切除的病人及不能手术的局部晚期病人，只要身体状况许可，目前推荐采用放化疗综合治疗。

一般情况不佳，已有远处转移的病人则以全身治疗为主，包括挽救化疗及最佳支持治疗。

除日本外，大部分国家未进行胃癌筛查，大多数患者发现时已到进展期甚或晚期，因而内科药物治疗是胃癌综合治疗中必不可少的组成部分。

随着大量新型细胞毒药物及靶向药物的问世，药物治疗在胃癌综合治疗中，占有越来越重要的地位。

二．正确选用药物1、对胃癌有效的化疗药物有哪些？有效的联合化疗建立在有效的单药基础之上。

对胃癌有效的单药包括:5-FU （有效率21%）、MMC（有效率30%）、DDP（有效率19%）、ADM（有效率21%）、EPI （有效率36%）、FT-207（有效率29%）、UFT（有效率30%）等。

除5-FU、DDP外（可参见第3章食管癌），另一类最常用的药物为蒽环类，包括阿霉素、表阿霉素等。

属抗肿瘤抗生素，可抑制RNA 和DNA的合成，对RNA 的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。

近年来的第三代新药如三代的铂类、5-FU前体药物、紫杉类等被证实有效，其中在临床上最广泛应用的包括1）奥沙利铂（Oxaliplatin，商品名乐沙定，简写 L-OHP）：奥沙利铂属于新的铂类抗癌药，其中铂原子与1，2二氨环己烷（DACH）及一个草酸基结合。

奥沙利铂是单一对映结构体。

顺式-[草酸（反式-1-1-1，2-DACH）铂]。

奥沙利铂在多种肿瘤模型系统，包括在人结直肠癌模型中，都表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用。

体内、体外试验也证实在顺铂耐药的肿瘤模型中，它仍然有效。

在体内和体外研究中，均可观察到奥沙利铂与5-氟尿嘧啶联合应用相加或协同的细胞毒作用。

有研究表明，奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。

2）紫杉类：包括紫杉醇及多西紫杉醇：本品是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。

体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。

3）卡培他滨（Xeloda）：是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂。

卡培他滨本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5氟尿嘧啶，其结构通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶在肿瘤所在部位转化而成，从而最大程度的降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。

目前最受关注的是2009年刚刚在中国上市的新药替吉奥（S-1，TS-1），S-1是含5-FU前药替加氟(Tegafur.FT-207)以及吉美嘧啶(Gimeracil,CDHP)和奥替拉西(Oteracil,Oxo)的口服活性复方药。

吉美嘧啶阻断二氢嘧啶脱氢酶(DPD),使FT-207生成的5-FU不被降解,使血与肿瘤内5-FU保持高浓度,奥替拉西阻断5-FU在胃肠道中磷酸化，减少胃肠道毒性。

新英格兰杂志报导的ACTS-GC试验结果证实了S1在东亚人群中术后辅助化疗的有效性。

2、对胃癌有效的靶向药物有哪些？针对胃癌的生物靶向药物治疗目前还处在刚刚起步阶段。

目前主要包括1）抗EGFR单抗：代表药物西妥昔单抗 (爱必妥cetuximab，Erbitux)，是人鼠嵌合型IgG,抗EGFR单抗。

作为EGFR抑制剂，本品是该系列抗体中最先进入临床应用阶段。

2009年ASCO年会报告了多项西妥昔单抗联合化疗治疗胃癌的Ⅱ期临床研究，在新辅助治疗方面，西妥昔单抗联合伊立替康及顺铂方案用于可切除胃癌的术前新辅助治疗，患者显示耐受性良好。

在一线治疗方面，有证据表明西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌，具有一定的有效性及安全性。

在二线治疗方面，西妥昔单抗联合伊立替康治疗显示了对铂类耐药的胃食管腺癌或鳞癌的可行性，患者耐受性尚可。

2）血管生成抑制剂，代表药物：贝伐单抗(bevacizumab，阿瓦斯丁，Avastin)为基因工程重组人源化抗VFGF单克隆抗体，主要通过抑制VEGF发挥作用。

2009年ASCO年会报道的一项Ⅱ期研究显示，贝伐单抗联合多西他赛及奥沙利铂对于晚期胃癌有效，59%（10/23例）的患者获得部分缓解（PR），41%（7/23例）疾病稳定（SD）。

3）表皮生长因子受体酪氨酸激酶受体抑制剂，代表药物：吉非替尼(gefitnib，ZD1839，Iressa)，厄罗替尼(特罗凯，arlotinib,OSI一74)。

Park等的研究表明本品能抑制人胃癌细胞生长，一项针对本品用于晚期胃癌和胃食管连接部癌的研究，共纳入75例患者，口服本品250或500mg,结果显示有13例患者的病情得到控制，其中1例患者达到PR。

4）抗HER-2单抗，代表药物：赫赛汀 (曲妥珠单抗，trastuzumab,Herccptin)。

2009年ASCO年会上报告了ToGA试验研究结果，3807例晚期胃癌患者中，HER2阳性表达率为22.1%，曲妥珠单抗与化疗联合的疗效优于单纯化疗，中位OS期分别是13.8个月和11.1个月（P=0.0046），客观缓解率分别为47.3%和34.5%（P=0.0017），两组的毒性无显著性差异。

此外新的靶向药物如mTOR抑制剂、基质金属蛋白抑制剂等亦有见报道。

生物靶向药物治疗是胃癌内科治疗发展的方向，但总体上，目前尚不能代替化疗，多与化疗联合应用。

3、胃癌腹腔温热灌注化疗的药物如何选择？腹腔化疗药物选择指征应满足以下条件：①药物能直接通过组织内代谢转化物杀灭肿瘤细胞；②药物具有较低的腹膜通透性；③药物在血浆内能迅速被清除；④药物和腹腔肿瘤有剂量——药物效应。

常用腹腔注射的抗癌药物有顺铂、卡铂、丝裂霉素、5－氟脲嘧啶、争光霉素、噻替哌、阿糖胞苷、阿霉素、足叶乙甙。

腹腔化疗方案一般以DDP、5-FU基础。

顺铂能穿透3mm，相当于50细胞层，而5-Fu为细胞周期特异性药物，主要作用于S期，该药分子量小，对组织间隙和细胞膜穿透力好，易透肿瘤表面组织。

由于5-Fu的抗癌疗效与癌细胞接触抗癌药的有效浓度及时间接触呈正相关，故宜长期保留，同时加用增敏剂，以达最大的抗癌效果。

有研究表明，采用VM26 IPC，腹腔内药物浓度比静脉用药高15～30倍，治愈了静脉用药所不能治疗的鼠KrebsⅡ型腹水癌。

此外卡铂作为第二代金属铂类抗肿瘤药物，其抗癌活性与顺铂类似，而其毒性低。

它属细胞周期非特异性抗癌药物，分子量大，水溶性强，不必水化，脏器蓄积少而局部浓度高。

腹腔给药后15 min浓度达高峰(721.21μmol/L)，为体循环的139倍，8 h后卡铂浓度降至8.55umol/L以下，可替代顺铂。

Elias D等报道1998/6-2003/12间30位腹膜微转移病人术后行L-OHP腹腔温热灌注化疗。

3年、5年生存率分别为53%、48.5%；无病生存率分别为41.5%、34%。

4、胃癌免疫调节的药物选择？生物反应调节剂（BRM）在胃癌中的作用，已得到肯定。

临床上胃癌生物反应调节剂（BRM）治疗药物多为非特异性免疫治疗，包括有香菇多糖、云芝多糖、α干扰素、胸腺肽α1、胸腺五肽等。

1）香菇多糖系自担子菌纲伞菌目伞菌科香菇菌属香菇菌提取的有效成分，主要为甘露糖甘肽，其余为多种糖分和各种氨基酸等，为T淋巴细胞的特异性免疫佐剂，能增强对抗原刺激的免疫反应，使受抑制的辅助性T淋巴细胞的功能恢复，促进T、B淋巴细胞增殖，提高NK细胞活性。

日本长期研究发现，对胃癌病人，香菇多糖联合化疗可提高疗效，延长生存期，副反应轻。

2）云芝多糖包括从云芝的子实体中提取的粗多糖(CVPS)，从云芝深层培养菌丝体中分离到一种结合蛋白多糖(PSK),从另一个COV1菌株培养而获得的菌丝体糖蛋白混合物(PSP)。

PSK对胃癌有明显抑制和治疗作用。

此外云芝多糖能增强细胞免疫功能，对迟发型过敏反应和淋巴细胞增殖反应均有促进作用。

尚能增加干扰素、白细胞介素1和2以及前列腺素生成。

3）α-干扰素：是临床上应用最广的治疗肿瘤的细胞因子。

它通过直接抗肿瘤细胞增殖和调节机体免疫功能发挥抗肿瘤作用。