主要課題責任人大多曾在世界一流院校、科研機構或跨國公司中擔任過教授或高 級研究員,富于科技産業開發經驗.雙方在 2005 年初就在流感/禽流感、肺癌、哮 喘等項目進行了實質性的合作,並在當年建立了聯合實驗室.基于依托單位對臨 床與基礎融合帶來的學科交叉所産生優勢互補,以及産學研一體化的發展前景, 現進一步申報呼吸疾病國家重點實驗室,開創一條具有中國特色的"基礎醫學與 臨床醫學有機融合"的臨床學科重點實驗室發展道路.這種創新模式的優越性在 于:一方面,將臨床發現的問題及時反饋給基礎研究,為基礎研究提供高質量的原 始科學數據和學術理論創新的依據;另一方面,將生命科學研究領域取得的最新 成果、技術方法及時指導、應用于臨床研究,為疾病的診斷和治療提供新技術、 新方法和新途徑。
近年來發生的 sars、禽流感等重大突發性呼吸系統傳染病,臨床症狀均以呼吸系 統損害為顯著特征,構成嚴重公共衛生事件.這類疾病在初期難以診斷,感染後病 死率高,如 sars 在全球的病死率接近 10%,禽流感更高,超過 50%,引起廣泛的公衆 恐慌,並造成巨大的經濟損失.據亞洲發展銀行統計,sars 事件給全球帶來的經 濟損失高達 590 億美元,中國大陸達 179 億美元,占 gdp1.3%,使 gdp 的增長率降
1997 年本實驗室劉勁松博士首先測定出流感病毒 ns1 蛋白 rna 結合域高精度三 維晶體結構,發現了一種獨特的 rna 結合蛋白域,為進一步了解流感病毒的發病 機理和流感藥物的設計提供了依據。
sars、流感、禽流感等病毒不僅通過其本身的毒力與侵襲力導致重症肺炎,而且 還常繼發細菌感染.文獻報道,在 1918 年和 1957 年兩次流感大流行中,繼發性細 菌感染是導致患者死亡的主要原因.由于呼吸道病毒還可通過宿主的抗感染免疫 應答,內源性地導致宿主對細菌的易感性,使繼發感染的病原譜有一定的特征.加 拿大的一項 sars 回顧性病例分析(2005)顯示,金黃色葡萄球菌是繼發感染的最 常見病原菌;而據我所對 2003 年 sars 繼發性肺炎的病原菌構成分析,銅綠假單胞 菌和真菌是主要病原體,而且繼發感染者死亡率明顯高于單純 sars 感染者.雖然 一些高危因素(大劑量激素)可使繼發感染機率增加,但根據以上研究,內源性因 素(如細胞因子)仍可能存在,而且這些細胞因子可能影響感染細菌的種類,這對 早期經驗性地選擇抗生素有重要的指導意義。
綜上所述,建立呼吸疾病國家重點實驗室,必將為我國科技進步、人才培養、重大 呼吸疾病防治,以及國民健康、社會發展和國家安全做出基礎性、戰略性和前瞻 性的貢獻。
二、國內外該學科(領域)最新進展,發展趨勢、應用前景 近年來出現的 sars、人禽流感等突發性重大傳染病的首發症狀和主要表現在呼 吸系統,基本上屬于呼吸系統疾病,對這些疾病的早期診斷、治療藥物及預防疫苗 研究已成為呼吸系統研究的一個重要領域.由于空氣汙染日益嚴重,加之吸煙等 因素,呼吸系統疾病的發病率呈逐年上升趨勢,特別是慢性呼吸系統疾病,如支氣 管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等越來越成為危及人們身體健康的主要疾病.據國家 衛生部門統計,我國每年近三億人感染呼吸系統疾病,40 歲及以上城市人群慢阻 肺的總患病率為 8.2%.在我國人口疾病死因最新調查中,呼吸系統疾病已居農村 地區疾病死因的首位,在國內大城市列第 4 位.近 10 年僅兒童哮喘患病率就增加 了 64.8%,保守估計中國哮喘患者總數至少在 1500 萬以上.為了加強慢性呼吸疾 病的防治研究,世界衛生組織于 2006 年正式成了慢性呼吸疾病全球聯盟(gard). 與十年前相比,我國肺癌的發病率增加了 1 倍,在北京、上海、廣州、南京等大中 城市,肺癌的發病率和死亡率已居各種腫瘤的首位,其早期診斷率、五年生存率仍 然很不理想.應用現代分子生物學技術,尋找肺癌早期診斷的分子標記,實行個體 化的分子靶向治療應是研究的發展方向。
2、探索學科發展創新模式的需求 近 20 年來,隨著我國對科技工作的重視,政府科研經費投入、對外學術交流的不 斷增加,我國的科研工作取得了顯著進步,已成為世界的科技大國,但相距科技強 國甚遠.據統計,我國 sci(科學引文索引)論文的數量居世界第 5,但 1994-2004 年十年間論文的平均索引率卻排在第 120 位之後;我國高校每年取得 6000-8000 項科技成果,但實現成果轉化與産業化的不到 10%.究其原因,主要是科研活動遠 離社會實際,重基礎研究,輕應用研究,導致我國在國際科技總體實力競爭中處于 弱勢.目前我國的醫學研究同樣存在基礎研究與臨床研究結合不緊,臨床研究薄 弱的現象.在呼吸領域,相比國際先進研究機構,國內實驗室明顯存在著以下一些 問題,即:研究課題、人才和經費分散、單個實驗室研究領域和學科覆蓋面狹窄. 這種狀況既與我國嚴峻的呼吸疾病防治形勢不相適應,滯後于經濟社會的發展和 人們衛生保健的需求,也不利于取得重大創新研究成果,推動學科的發展。
1、病原學研究進展 新近資料顯示,近 30 年新發現的傳染病中,已明確病原體的疾病有 60%是由病毒 引起的,呼吸道疾病中約有 50%由病毒引起,其中的典型例子就是 sars 冠狀病毒 (sars-cov)和高致病性禽流感病毒.本所和其它單位聯合研究發現,sars-cov 基 因組各主要片段在疾病流行過程中,對于環境的選擇壓力有不同的反應.s 蛋白 最初表現出對于正選擇壓力的強烈響應,隨後經曆選擇,最後趨于穩定,由此提出 sars 分子流行病學的新觀點,研究結果在《science》上發表.這種流行規律的認 識對防止産生類似于 2003 年初的爆發流行具有重要的價值。
命健康都造成了嚴重損失.1918 年的西班牙流感大流行,死亡的人數達 2 千萬以 上,超過第一次世界大戰的死亡人數;而 2003 年發生的 sars,全球 800 多人死亡, 造成經濟損失達到 590 億美元.為此,各國政府對重大呼吸系統傳染病給予了極 大投入和關注.近年來在病原學、發病機制、早期診斷、預防及治療等方面都有 了不少進展。
作為發展中的大國,要以有限的資源保障國民健康,趕超國際先進水平,必須立足 國情,將在基礎與臨床研究有機融合,這是我國醫學研究發展的現實途徑和可行 方向.廣州呼吸疾病研究所是國內成立最早的呼吸疾病研究所,已成為集科研、醫 療和人才培養于一體的呼吸病學專業基地,是呼吸病學國家重點學科、廣東省呼 吸疾病重點實驗室等依托單位.在 2003 年抗擊 sars 疫情中,在實驗室主任鍾南山 院士的帶領下,較早確立了廣東 sars 的病原,總結了"三早三合理"的防治措施, 制定了相關的指南,取得了廣東 sars 患者的病死率全球最低(3.8%)的成績,並組 織了 sars 和禽流感的科技攻關,組織全國大協作,開展呼吸疾病的流調和防治指 南的制定,發揮了重要的學術輻射作用.中科院廣州生物醫藥與健康研究院具有 與國際接軌的科研管理體制優勢,擁有一群從國外歸來報效祖國的基礎研究團隊,
2、發病機制研究進展 無論是 sars 還是高致病性禽流感病毒,其導致的臨床後果都以重症肺炎為主,進 一步導致全身多器官功能衰竭,使患者在較短時間內死亡.臨床病理和動物實驗 表明,sars 重症肺炎病理上表現為急性肺損傷,病毒誘導宿主細胞發生過強的免 疫病理反應可能在急性彌漫性肺損傷的病理過程中占有重要地位.高致病性禽流 感病毒的致病機理尚未明確,但免疫病理和體外研究的結果提示,其與 sars 誘發 重症肺炎的機制有相似之處.最近本實驗室徐軍等(2006)對 sars 病人發病各階 段的外周血及肺與淋巴組織中的細胞因子表達譜進行了動態分析,發現 sars-cov 感染導致 γ 幹擾素可誘導 ip-10 表達增高,是免疫損傷的一個重要因 素,並證明這一過程是通過激活炎症反應中的主要信號轉導路徑-jak/stat 實現 的。
了 0.7%.若禽流感大爆發,亞洲各國的經濟損失將高達 1100-3000 億美元,中國大 陸損失將達到 280-870 億美元.應對 sars 和禽流感疫情的經驗證明,為了迅速消 除這類新發疾病的威脅,需要啓動高水平的科學合作,基礎與臨床合作,解決以下 科學重點,包括開發有力和可靠的診斷檢測方法,更好地了解傳播模式,確定有效 的治療制度,開發新的疫苗或是特異性藥物.這些工作將在下一次流感/禽流感大 流行或在將來出現不明原因病原體的時候,發揮重要功能。
(一)突發性重大呼吸系統傳染病 重大傳染性疾病是危及人類生命健康的公害.呼吸系統傳染病因其傳播速度快、 流行面廣,常呈突發表現.1999 年 who 公布的導致死亡前十位傳染病中,就有 4 種 屬于呼吸道傳染病.回顧曆史,從上世紀的四次流感大流行、結核病、百日咳、軍 團菌,到本世紀的 sars、禽流感,這些呼吸道傳染病給各個國家的經濟發展、生
一、建設實驗室的目的、意義(包括實驗室建成後對國家和依托單位的作用、貢 獻等) (一)建設實驗室的目的 呼吸疾病國家重點實驗室的建立,旨在結合國家中長期科技發展戰略,瞄准國內 外呼吸病學研究的前沿課題,解決我國主要呼吸系統疾病(突發性呼吸系統傳染 病、慢性氣道疾病、肺癌等)的關鍵問題,取得標志性原創成果;在研究易患因素、 發病機制的基礎上,探索新的診斷與治療手段,開發藥物,建立適合國情的診治方 案,為呼吸系統疾病的防治提供技術支撐體系和創新平台。 實驗室基于依托單位的強強合作,優勢互補,力爭創立具有中國特色的"臨床醫學 與基礎醫學有機融合"的臨床學科重點實驗室的創新模式,充分進行資源整合,學 科融合、滲透和交叉,彙聚人才,並著力于體制創新,將實驗室建設成為國際知名 的、具有原始創新能力的研究基地,呼吸病學高層次人才培養基地. (二)建設實驗室的意義 1、維護國民健康和社會發展的需求 呼吸疾病是嚴重危害人類健康的常見疾病.世界衛生組織的資料顯示,全球約有 10 億人患有慢性呼吸疾病,年死亡人數超過 400 萬,如不采取有力措施,預計未來 10 年總死亡人數仍將上升 30%.城市化、工業化進程帶來的環境變化和生活方式 的改變是致病的關鍵因素.呼吸疾病也是我國的常見病、多發病,尤其是慢性呼吸 道疾病,不僅患病率高,而且致殘率和致死率高.隨著我國城市化、工業化進程的 加速,預計呼吸疾病的發病率和死亡率仍將繼續攀升,防治形勢嚴峻.目前,我國 慢性阻塞性肺疾病(copd)患者約 3280 萬,40 歲以上的患病率達 8.2%.哮喘患者約 1500 萬,發病率約為 1.2%,廣東省支氣管哮喘的患病率達 3.4%,位居全國前列.慢 性咳嗽患者臨床誤診誤治現象突出,造成極大的資源浪費.根據我國人口疾病死 因最新調查(2005)顯示,呼吸疾病在農村地區疾病死因居第一位(23.5%),在城市 居第四位(12.6%).世界衛生組織全球抗擊慢性呼吸疾病聯盟(gard)的調查顯示, 中國死亡總數的 17%來自慢性呼吸疾病.同時,近二十年來,我國肺癌的發病率和 死亡率均迅速增加,已居國內城市惡性腫瘤的首位.目前我國肺癌患者約 50 萬人, 居世界第一.以上呼吸疾病,不僅構成嚴重的公共衛生問題,也給社會和家庭帶來 沈重的經濟負擔。