晶体结构（多晶型）控制
晶型I 晶型II
S
S
S
T
T
T
药物溶解度的预测
Solubility of Aspirin in Various Solvents
Predicted Solubility (Weight %)
• 比较成功的热力学模型： 100 1. NRTL-SAC 10 2. COSMO-SAC 1
0.1 UNIFAC Ideal NRTL-Fitted Dashed Lines show error of factor of two 0.001 0.001 0.01 0.1 1 Experimental Solubility (Weight %) 10 100
S1 + S2
EU
H2O
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
Concentration (wt%)
Citric acid monohydrate
Citric acid
亚氨基二乙腈溶解度 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 10
成功开发30余套 工业结晶工艺及 设备设计
主要内容
半科学半艺术
主要内容
应用Hale Waihona Puke 粒数衡算 热量衡算 物料衡算
基本概念
• 结晶：物质以晶体状态从蒸气、溶液或熔融物中析 出的过程。 • 工业结晶： – 它是研究“大批结晶” 过程，是在大批量晶体同 时形成和成长过程的控制技术： – 工业结晶：过饱和度产生和消除的控制科学。 • 工业结晶过程的研究，不仅仅是对晶体本身的研究， 更重要的是外界操作条件和过程控制对结晶过程的 影响，从而获得所需要的晶体特征。
81.0℃
I 53.2℃
晶体结构（多晶型）控制
TA,m TB,m
G
G
H A,m H B,m
YES
单变
T 单变关系
T 互变关系
No
互变
固-固转变
《Polymorphism in pharmaceutical solids》 1. H. G. BRITTAIN（2009，2e）；2. Rolf Hilfiker（2006）
工业结晶工艺及 结晶过程控制关键技术
致谢
本报告内容是在借鉴国内外同行及本课题组 工作基础上进行的， 没有他们的贡献，就没有本报告。特此表示 感谢！由于人员较多，不一一列出。
天津科技大学工业结晶与颗粒过程研究室
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • .芒硝冷冻过程的控制技术研究和340 米3/小时卤水冷冻法除硝工程的基础设计，（企业项 目），2007.5-2008.12； 乳酸钙结晶过程研究（企业项目），2009.1-2010.1 氯化锶防结块研究（企业项目）， 年产4 万吨亚氨基二乙腈连续结晶工艺研究与工业设计（企业项目），2008-200 水合肼蒸发及冷却结晶工艺研究与工业设计（企业项目），2008-2009 酸钾连续结晶工艺设计（企业项目），2009-2010 草甘膦连续结晶工艺开发及设备设计（企业项目），2009-2010 提钒除铬废水蒸发工艺开发及设备设计（企业项目），2009-2010 氯化亚锡连续结晶工艺设计（企业项目），2009-200 提高谷胱甘肽溶解速率工艺开发（企业项目），2009-今 氯化钠废水蒸发结晶工艺开发及设备设计多套（企业项目），2010 抗氧剂BHT 连续结晶工艺开发及设备设计（企业项目），2010 三氯化铝升华结晶工艺开发及设备设计（企业项目），2010 柠檬酸连续结晶工艺开发及成套设备设计（企业项目），2010 西藏盐湖卤水锂资源综合利用研究（企业项目），2010 亚硫酸钠废水蒸发处理工艺研究（企业项目），2012 替勃龙晶型工艺控制及设备设计（企业项目），2012 阿莫西林晶体粒度控制研究（企业项目），2012 甜菊糖Ra,St多晶型研究 醋酸尤利斯特多晶型研究 熔融结晶（联苯、2,4-二氯苯酚、DMA…）
物料衡算
结晶热力学
过饱和度与可能发生现象间关系图
临界介稳线 介稳区
浓 度
初态
溶解度曲线
温度 溶析剂
药物溶解度（超溶解度） 测定、关联及预测
• 测定：静态法、动态法 • 关联：Vant Hoff ；多项式
C AS EXP(BS / RT CS X DS X / RT )
*
C* = AS exp (-BS /RT) or, ln C* = ln AS – BS /RT C* = AS exp (CS X) or, ln C* = ln AS + CS X
工业结晶过程的特点：
– 大批量结晶过程----- 不是考察单一晶体 – 晶体成核与晶体成长，聚并，破碎随过程同 时进行 – 过饱和度的产生与消耗处于一种平衡状态， 这种状态决定的结晶过程的进程。 – 外界操作条件对结晶过程的影响非常重要。 – 操作条件可能变化范围较大
有序+美
固体型态
固体结晶产品质量指标
1、纯度(或生化活性指标、效价、吸光值、澄清度) 2、超分子结构的要求： 晶型(如晶系、晶格常数)
晶习(晶形-即外观形状，如片状、针状、棒状或晶 粒状)
立方
四方
六方
立交
单斜
三斜
三方
3、粒度分布（堆密度或比容等） 4、溶解速度
晶体粒度与粒度分布
• 晶体粒度与粒度分布（MS、 CV）是晶体产品的重要指标 之一，其主要影响： – 生产过程的固液分离过程 – 产品的干燥过程 – 产品的纯度 – 产品的流动性和外观 – 产品的功效（药物的溶解 速率及活性） – 特定产品的特定要求（粒 度均一，小而分散） – 收率
相图
100 90 80 70
Phase diagram of citric acid - water system
Temperature (℃ )
60 50 40 30 20 10 0 -10 -20
S2+L
S1+L L Ice+L Ice+S1
0
S1=citric acid monodydrate S2=citric acid andydrous
溶解度/g/100g
y = 4.8942x 2 - 504.89x + 13068 R = 0.9939
2
晶型I 晶型II 多项式 (晶型I) 多项式 (晶型II) 多项式 (晶型I)
30 温度/℃
50
y = 0.0406x 2 - 1.7519x + 70 23.768 R2 = 0.9736
II