科
High Permeability
High Permeability
Low Permeability
迈
医
药
三、其他类型的BE豁免
BE豁免--例外
对于副作用太大，无法用健康受试者做高规格制剂 BE试验的药物，若 Low Solubility High Solubility
制剂为含量属于小浓度（当浓度小于 5%），高效能的药品，可以低规 High Permeability High Permeability 格通过BE，则高规格获得BE豁免（需满足上述BE豁免三要素）。 【例】 盐酸普拉克索片BE（治疗特发性帕金森氏症）
4. BCS Ⅲ类药物受试制剂与参比制剂的辅料性质相同、含量相似
泰
科
High Permeability
迈
医
Low Solubility
药
二、基于BCS分类的BE豁免
溶出度：具有快速溶出能力High Permeability
溶解性：在250 mL或更少的介质中溶解 渗透性：体内吸收程度≥85%
基于BCS分类的 BE 豁免不适用于口服缓释（extended release，ER） Low Permeability
Low Permeability
或控释（control release，CR）制剂， ER和CR制剂不得BE豁免； 只有制剂中的API属于BCS I类或BCS III类药物才可以考虑BE豁免。
Low Solubility 糖醇在胃肠道的吸收较差，可增加肠道渗透压，影响胃肠 Low Permeability
道中水分的输送和肠道运药时间，从而影响药物吸收。表 面活性剂、脂肪酸、壳聚糖等辅料可能改变肠道通透性。
泰
科
High Solubility
High Permeability
迈
医
Low Permeability
（3）低剂量规格的制剂的药物体外溶出与已通过BE试验的 高剂量规格制剂具有相同的体外溶出特征。
一般情况是：高剂量规格通过BE，则低剂量规格可BE豁免。
泰
BE豁免--低剂量规格的制剂
High Solubility Low Solubility
Low Permeability 验的高剂量规格制剂具有相似比例。
泰
科
迈
医
Low Solubility
药
三、其他类型的BE豁免
BE豁免--溶液制剂
High Permeability Low Solubility High Solubility 要求性成分吸收的辅料。 仿制药采用了不同的辅料，若这些辅料可能影响其生物等 效性，不予批准BE豁免申请。如：山梨醇、甘露醇和木
剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参 比制剂。
若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在 欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
泰
科
迈
医
药
二、基于BCS分类的BE豁免
生物药剂分类系统（bio-pharmaceutics class identification system，BCS）是
迈
积的水溶性介质中溶解。
医
Low Permeability
高渗透性药物：在体内的吸
药
定性良好。
收程度 ≥ 85%且在胃肠道稳
BCS系统的三个关键因素
溶解性
肠道渗 透性
制剂溶 出度
在适当的介质中，药物 溶出度检查能有效区分 同一种药物生物利用度 的差异。在规定介质中， 30 分 钟内 API 的 溶 出 均 能达到标示量的 85% 以 上为快速溶出； 15 分钟 内 API 的 溶 出 均 能 达 到 标示量的 85% 以上为非 常快速溶出。
（一）对于口服常释制剂（IR制剂）
1. 若参比制剂说明书中没有规定是餐前或餐后服药者，通常 需进行空腹BE和餐后BE研究。 2. 若参比制剂说明书中规定该药物仅可空腹服用（饭前1小 时或饭后2小时服用）者，可不进行餐后BE研究，仅做空 腹BE研究。 3. 若参比制剂说明书中要求与食物同服者，通常需进行空腹 BE和餐后BE研究。若如有资料充分说明该药物空腹服药 可能有严重安全性风险，则仅需对其进行餐后BE研究。
科
（2） 24例受试者1mg剂量Fed BE: 11例受试者呕吐。
迈
医
药
四、空腹BE？餐后BE？(空腹+餐后)BE？
食物效应
【例】高变异药物硫酸氢氯吡格雷片的人体生物等效性及饮食影响
结果：饮食使氯吡格雷的Cmax和AUC分别增大5 倍和 7 倍，Tmax延缓1小时。
图1 健康受试者空腹与餐后口服受试制剂与 参比制剂的平均血药浓度 - 时间曲线（空腹 n=70，餐后 n=56， s）
美国FDA有关 盐酸普拉克索片BE的指导原则是：0.25mg规
格过BE，则1mg规格可BE豁免。
泰
规
格：（1）0.25 mg （2）1.0 mg。
副反应：说明书1%-10%恶心、眩晕、幻觉、精神错乱等。 Low Solubility
Low Permeability BE试验：（1）24例受试者0.25mg 剂量 Fed BE: 无受试者呕吐；
究和体外研究。
泰
科
迈
医
药
常见问题
参比制剂的选择
基于BCS分类的BE豁免 其他类型的BE豁免
空腹BE？餐后BE？（空腹+餐后）BE？ 人体BE试验及其可能的结果
BE试验失败的可能原因 哪些药物容易不等效
如何提高BE试验的成功率
预BE、受试者例数、高变异药物
内源性药物的BE试验设计 非口服药物的BE试验设计
迈
医
Low Permeability
药
二、基于BCS分类的BE豁免
BE豁免
Low Solubility High Permeability
复方制剂
当口服固体常释的复方制剂中各活性组分均为BCS Ⅰ类药 物，可按BCSⅠ类药物要求申请生物豁免，但应证明各组 分之间以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相 互作用，否则不能申请豁免。 当口服固体常释的复方制剂中各组分均为 BCS Ⅲ类药物或 Low Permeability 有BCS Ⅰ类和BCS Ⅲ 类药物，应按BCS Ⅲ类药物要求申 请生物豁免，除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作 用外，还应证明所有辅料为CFDA已批准的常释制剂常用辅 料。
（二）对于口服缓控释制剂（ER 和 CR制剂）
1. 需要进行空腹BE和餐后BE研究。
泰
科
迈
医
药
五、BE试验的四种可能的结果
1. 证明生物等效
2. 未证明生物不等效
3. 未证明生物等效
4. 证明生物不等效
泰
科 迈 医 药
临床方案设计中如何考虑性别的问题
泰
科
迈 医 药
一、参比制剂的选择原则
CFDA发布的2016年第61号文件中
《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》
参比制剂首选已在国内上市的进口原研药品。作为参比制剂的 进口原研药品应与其原产国上市药品一致。 若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制
泰
I
Ⅲ
科
High Solubility
Low Solubility
高溶解性药物：最高剂量规
High Permeability
格制剂所对应的API能在PH
值1.0~6.8的250 mL或更少体
Low Solubility
Ⅱ
Low Permeability
Ⅳ
Low Solubility
Low Permeability
药
三、其他类型的BE豁免
对于处方相同，但规格不同的同种制剂，高剂量规格已经通 过BE试验的，低剂量规格的制剂可以免做BE试验。 要求：（豁免三要素）
（1）在所采用的剂量范围内，药物在人体内呈线性药动学特征。
High Solubility （2）低剂量规格的制剂活性成分及辅料成分与已通过 BE试 Low Solubility
李文博, 丁黎, 等. 高变异药物硫酸氢氯吡格雷片的人体生物等效性及饮食影响[J]. 中国药学杂志, 2014(16).
泰
科
食物使胃液的pH升高，肠液的pH降低，而 氯吡格雷为弱碱性药物，主要在小肠吸收， 肠液pH的减小，可以提高了氯吡格雷的溶 解性，增大了它的溶出度，提高了氯吡格 雷的吸收量。
迈
餐后肝的血流量增大，提高了氯吡格雷的 肝提取回收率；
食物中的物质竞争了氯吡格雷代谢中的羧 酸酯酶，使氯吡格雷的血药浓度增加。
医
药
四、空腹BE？餐后BE？(空腹+餐后)BE？
食物效应机理
食物与制剂的交互作用
影响制剂的崩解速度、药物的溶出速度 影响制剂中高分子辅料溶胀速度、凝胶 化速度 影响 ER 和 CR 制剂的缓控释特征
迈
医
药
二、基于BCS分类的BE豁免
BE豁免
High Permeability Low Solubility High Solubility 首先，基于BCS 分类的 BE豁免主要针对口服固体制剂（不包含非口
腔吸收型的制剂，如硝酸甘油片）；皮肤给药、肺部吸入给药、阴
道给药、直肠给药、鼻腔给药等均不可以BE豁免； 其次，基于BCS分类的BE豁免主要针对口服固体速释（instant release, IR）制剂；
根据药物的溶解性和渗透性特点对药物进行分类的一种研究工具，将药物
分为4个群组。
High Solubility Low Solubility High Permeability High Permeability