双重激素假说
一直以来胰高血糖素作为胰岛素的拮抗激素， 其主要功能仅限于对抗 胰岛素引起的低血糖症。
20 世纪70 年代，Unger 等发现糖尿病的高血糖症、酮症等主要代谢紊乱均伴有胰 高血糖素水平升高， 胰岛素缺乏和胰高血糖素分泌抑制受损的糖尿病“双激素异 常假说”应运而生。
但八十年代后胰岛素抵抗作用的发现使糖尿病研究者们曾一度忽略了胰高 血糖素分泌异常在糖尿病发生发展中的作用。而坚持双重激素异常学说的 学者们不懈的努力使人们逐渐认识到胰高血糖素分泌水平异常增高和胰岛 素分泌水平异常降低两种情况同时出现才能产生糖尿病，即在糖尿病发病 中二者居于同样重要的地位（Chastain MA, 2001；Toft I, et al, 2002）。 此后越来越多的证据表明，高胰高血糖素血症所致的肝葡萄糖生成过多是 高血糖发病机制的重要环节， 因而调节胰高血糖素分泌及其受体功能成为 糖尿病治疗的新靶向。
2.受体基因表达抑制剂

这类药物的作用原理是使胰高血糖素靶受体基因表 达受阻，使胰高血糖素受体mRNA表达减少，从而 达到治疗糖尿病的作用。S100p等用阻断胰高血糖 素受体的反义寡核苷酸(AsO)治疗2型糖尿病动物， 发现治疗后胰高血糖素受体RNA表达下降，血浆胰 高血糖素浓度明显升高，糖耐量改善，甘油三酯和 游离脂肪酸明显下降。胰岛形态学上，治疗组胰岛 细胞面积明显增大，且有明显的但是可逆的胰岛仅 细胞增生和肥大(slo叩等．2004)。意外的是，作者 还发现接受AsO治疗的动物的血浆GLP一1和胰岛素 浓度都明显上升。ASO的研究结果不禁让我们思考： ASO是通过直接影响胰高血糖素通路来改善糖耐量 的，还是通过增加GLP—l来实现的呢?还是两者的 作用兼有呢?还有待于进一步研究。
Wideman研究表明，将胰岛A细胞仅表达PC1/3，A
细胞将增加GLP-I和GLP-2的分泌，从而将A细胞由升 血糖的细胞转变为降血糖的细胞。
二、受体干预法


1.受体阻断剂 胰高血糖素受体阻断剂的作用机制主要是通过与机体内源性胰高血糖素 竞争性的结合，从而抑制胰高血糖素介导的腺苷酸环化酶的活性、பைடு நூலகம்少 肝糖输出、降低空腹血糖水平、改善糖耐量。受体阻断剂根据分子结构 分为肽类化合物和非肽类小分子化合物。Johnson等于1982年首次报道 了THG(一种肽类胰高血糖素阻断剂)，可以明显降低糖尿病大鼠的血糖 (Johnson等．1982)。Yang等研究显示：给小鼠腹膜内注射des—His-胰 高血糖素(一种肽类胰高血糖素受体阻断剂)可结合约78％的肝胰高血糖 素受体；口服给予10 mg／k g和30 mg／kg的A化合物(一种非肽类小分 子胰高血糖素受体阻断剂)，可占据肝脏65％～70％的胰高血糖素受体， 两者均可显著减少外源性胰高血糖素诱导的血糖升高。值得注意的是， 如果仅给予口服3mg／kg小剂量A化合物时，仅能占据肝脏约39％的胰 高血糖素受体，不能阻止外源性胰高血糖素诱导的血糖升高效应(Yang 等．2002)。此研究说明： 胰高血糖素受体主要分布在肝脏，若能有效的阻断大部分肝脏胰高血糖 素受体，就可达到理想的降糖效果。更令人可喜的是，Petersen等发现 一种非肽类小分子化合物Bay 27-9955在健康成年男性中，可以有效地 阻断外源性胰高血糖素引起的葡萄糖生成增多和血糖升高(Petersen 等．2001)。这也是迄今唯一在人类进行的胰高血糖素受体拮抗剂的药 物，虽然还需要更多的临床试验来证明疗效，但是无疑给学者们探寻有 效的人类胰高血糖素受体拮抗剂增加了信心。以上研究表明，无论肽类 还是非肽类的胰高血糖素受体拮抗剂都能阻断肝脏胰高血糖素受体，发 挥降糖效果。
4.激素原转化酶（PC2）
PC2
PC1/3
PC2基因敲除

Webb等的研究显示：PC2基因敲除的小鼠出现血胰 高血糖素明显降低，出现轻度持续的低血糖，并出 现代偿性胰岛A细胞增生，当用微量渗透泵或者腹 腔内小剂量注射胰高血糖素后，血糖恢复正常，且 较长时间应用后，胰岛A细胞的形态恢复至与野生 型小鼠类似。（Webb等，2002）
3.胰高血糖素中和抗体



此法是利用外源性胰高血糖素抗体与体内的胰高血糖素结合，从而阻断 内生胰高血糖素的效应，最终降低血糖。 Brand等于1996年用一种高容量、高亲和力的胰高血糖素单克隆抗体 (Glu—mAb)分别在正常、四氧嘧啶(ALx)诱导的轻度和重度糖尿病的兔 模型中进行实验，结果提示：这种抗体在正常动物中可以完全阻断外源 性胰高血糖素诱导的高血糖；在轻度高血糖动物中，降低血糖也很明显； 在血糖很高的l型糖尿病兔子，Glu—mAb仍然可以明显的降低肝脏葡萄 糖输出，降低实验兔的空腹血糖(从2 1．2 mmol／1降至12．7mmoL／ 1)。 此外，Sorensen还在肥胖糖尿病小鼠中进行了研究，结果显示：在口服 葡萄糖耐量试验中，急性的Glu—mAb干预可以使小鼠血糖曲线下面积 明显下降；亚急性(5天)的Glu．mAb干预后可以使小鼠血糖下降、血浆 甘油三酯浓度下降；而在慢性(14天)Glu—mAb干预后，小鼠的糖化血红 蛋白下降了1％。以上实验均较有力的证明，胰高血糖素在2型糖尿病的 空腹及餐后高血糖形成机制中有重要的作用，运用胰高血糖素抗体来降 低胰高血糖素的效应，可以较好的达到控制2型糖尿病的效果。
2.注射生长抑素

Sherwin RS, Hendler R, DeFronzo R, Wahren J, Felic P. Glucose homeostasis during prolonged suppression of glucagon and insulin secretion by somatostatin.Proc Natl Acad Sci U S A. 1977 Jan;74(1):348-52.
一、受体前干预法
1.摘除胰腺

Science. 1975 Feb 14;187(4176):544-7. Glucagon: role in the hyperglycemia of diabetes mellitus. Dobbs R, Sakurai H, Sasaki H, Faloona G, Valverde I, Baetens D, Orci L, Unger R. Abstract Glucagon suppression by somatostatin reduces or abolishes hyperglycemia in dogs made insulindeficient by somatostatin, alloxan, or total pancreatectomy.