号 通 路 和 经 典 的 Ｗｎ ｔ 信 号 通 路 ，促 进 成 骨 细 胞 分 化 及 骨 形 成 。
海默病 （ ＡＤ） 星形细 胞增多和快 速认知下降 相关。研
究显示，Ｃ Ｃ 、ＧＣ基 因型 相 比 Ｇ Ｇ 基 因 型 ， 认 知 下 降 更 快 ； 此 外 ， 相 比 Ｇ 等 位 位 点 ，含 有 Ｃ 等位 位 点时 ， 显 示 出 更 严 重 的 星 形 细 胞 增 多 …】 。 在 内含 子 区 Ｓ ＮＰ 影 响 基 因 功 能 的 分 子 机 制 方 面 ， 有研 究 显 示 ， 基 因 内 含 子 一 侧剪 接 位 点 处 的 Ｓ Ｎ Ｐ
生 化 、细 胞 水 平 的研 究 表 明，ｒ Ｓ ＮＰ 也 可 通过 影 响 基 因产 物 ， 引起 细 胞信 号通 路 的 改变 。例 如 ，对 于 人 类 ＭＤ Ｍ２ 癌 基 因启 动 子 区 的 一个 ｒ Ｓ Ｎ Ｐ （ Ｇ ／ Ｔ ） ，基 因 型 从Ｇ Ｇ、Ｇ Ｔ到 １ Ｔ ｒ ，ＭＤ Ｍ２ 蛋 白 水 平依 次 降 低 ，Ｇ Ｇ基
作者 简介： 刘越（ １ ９ ８ ４ 一 ） ，男，硕士生，Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ：ｌ ｉ ｕ ｙ ｕ ｅ ６ ６ ＠ｓ ｔ ｕ ｘ ｊ ｔ ｕ ． ｅ ｄ ｕ ． ｃ ｎ ；吕社民（ １ ９ ５ ９ 一 ） ，男，教授，博士，联 系作者，Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ：
ｌ ｕ ｓ ｈ ｅ ｍｉ ｎ ＠ｍａ ｉ ｌ ． ｘ ｊ ｔ ｕ ． ｅ ｄ ｕ ． ｃ ａ
体 或 群 体 疾 病 的 易 感 性 、 抵 抗 力 、 药 物 反 应 性 及 其
般 来 说 ，基 因组 中大 约 平 均 每 １ ０ ０ ０ 个 碱 基 就 会 有 一
个Ｓ Ｎ Ｐ ， 人 类 的所 有群 体 中大 约 存在 ３ ０ ０ 万个 Ｓ Ｎ Ｐ位 点。根据在 基 因中的位置，Ｓ ＮＰ可 分 为 基 因 编 码 区 Ｓ Ｎ Ｐ （ ｃ ｏ ｄ ｉ ｎ ｇ Ｓ Ｎ Ｐ ， ｃ Ｓ Ｎ Ｐ ） 、基 因 内含 了区 Ｓ ＮＰ 和 基 冈 调 控区Ｓ Ｎ Ｐ （ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ Ｓ Ｎ Ｐ ， ｒ Ｓ Ｎ Ｐ ） 。其 中 ｃ Ｓ Ｎ Ｐ根 据 是 否改 变 编 码 的 氨基 酸 又 可 分 为 同义 ｃ Ｓ Ｎ Ｐ（ ｓ ｙ ｎ ｏ ｎ ｙ ｍｏ ｕ ｓ
可影响剪接位 点活性 ，进 而影响基 因的功 能。例如 ， 日本学 者通 过体 内和体 外实验 ，发 现杜 氏肌营 养不
良症 （ ＤＭＤ） 基因 ３ ２ 号 内含 子 第 ５ 位 上 的 一个 Ｓ Ｎ Ｐ （ Ｇ ／
２ ．同义 ｃ Ｓ Ｎ Ｐ对基因功 能的影响
同义 ｃ Ｓ Ｎ Ｐ由 于其 不 改变 编 码 的氨 基 酸 ， 过 去 一 直认 为它 不 会 改 变 基 因 的功 能 。 近 来 ， 随 着这 方 面 研 究 的 日益深 入 ， 人 们 发 现 同 义 ｃ Ｓ ＮＰ也 可 影 响 基 因 的
单核苷 酸 多态性 影 响基 因功 能的机 制
刘 越 吕社 民
（ 西 安交通 大学 医学 院遗传 学 与分 了生物学 系， 西安 ７ １ ０ ０ ６ １ ）
摘
要 ：单 核苷酸 多态性 （ Ｓ ｉ ｎ ｇ ｌ ｅ ｎｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｔ ｉ ｄ ｅ ｐ ｏ ｌ ｙｍｏ ｒ ｐ ｈ ｉ Ｓ ｍ， Ｓ ＮＰ） ， 最 早 是 作 为 一 种 基 因 组 作 图 的 遗 传 标 记 ， 随 着
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２ｌ ４ ・
《 牛命 的化 学 ２ ０ ０ ８ 年２ ８ 卷 ２期 Ｃ ＨＥ ＭＩ Ｓ Ｔ ＲＹ ＯＦ Ｌ Ｉ Ｆ Ｅ ２ ０ ０ ８ ，２ ８ （ ２ ）
● Ｃｕ ｒ ｒ ｅ ｎ ｔ Ｔｏ ｐ ｉ１ ３ ３ ６ （ ２ ０ ０ ８ ） ０ ２ — ０ ２ １ ４ － ０ ３
区域 的一组相关联的 Ｓ ＮＰ等位位点被称作单体型。
Ｓ Ｎ Ｐ作 为 一 种 人 类 常 见 ＤＮ Ａ 变 异 ， 日益 受 到 人
们的重视。随着 Ｓ Ｎ Ｐ 检测技术的发展，人量的 Ｓ ＮＰ 数
据 被 公 布 。对 于 Ｓ Ｎ Ｐ的认 识 ，最 甲 ． 将 它 视 为 一种 基 因 组 作 图 的遗 传 标 记 ， 一 个 染 色 体 区域 可以 有 很 多 Ｓ Ｎ Ｐ
分析 表明：多巴胺 Ｄ ４受体基 因启动子区的一个 ｒ Ｓ Ｎ Ｐ （ 一 ５ ２ １ Ｃ ／ Ｔ ） 与韩 国男孩注意力缺失 ／ 过动症（ Ａ ＤＨ Ｄ ） 的发
病 有 关 。研 究 结 果 显示 ，１ Ｙ ｒ 基因型人群相比 Ｃ Ｔ 、Ｃ Ｃ
基 因型人群表现出更高的 ＡＤ ＨＤ发 病程 度等级 】 。
１ ．非 同义 ｃ Ｓ Ｎ Ｐ对基因功 能的影响 非同义 ｃ Ｓ Ｎ Ｐ ， 由于其 改变编 码的氨基酸， 对基
因功能 的影响易于理解 ，常用 的研究方法是关联分析 和生化、细胞水平的分 析。近来有研究表明，非同义
ｃ Ｓ Ｎ Ｐ可 通 过 影 响 基 因产 物 ， 引 起 细 胞 信 号通 路 方 面
通路，使患脑梗塞 的风 险增加…。在 Ｓ ＮＰ与骨形成 的
● 知 识 介 绍
“ 生命 的化 学 ２ ０ ０ ８ 年２ ８ 卷２ 期
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ＣＨＥ ＭＩ Ｓ Ｔ ＲＹ ＯＦ Ｌ Ｉ Ｆ Ｅ ２ ０ ０ ８ ，２ ８ （ ２ ）
研 究 方 面 ， 一 种 编 码 软 骨 中 间层 蛋 白 的基 因 Ｃ Ｉ Ｌ Ｐ 中 的一 个 非 同义 ｃ Ｓ Ｎ Ｐ （ １ １ ８ ４ Ｔ ／ Ｃ ） 与 腰 椎 问盘 疾 病 的 易 感 性 相 关 ，研 究 表 明 ， 等 位 位 点 Ｃ的 存 在 可 使 Ｔ ＧＦ — Ｂ １ 信号通路得到 抑制＿ ２ 】 。一种决定骨量 的蛋白 Ｌ Ｒ Ｐ ５ （ 低 密度 脂 蛋 白受 体 相关 蛋 白 ５ ） 基 因 的一 个 非 同 义 ｃ Ｓ ＮＰ （ ４ ５ ７ ４ Ｃ ／ Ｔ ） ，Ｔ等 位 位 点 的 存在 可 通 过 Ｂ ＭＰ ２ 介 导 的 信
ｃ Ｓ Ｎ Ｐ ） 和非同义ｃ Ｓ ＮＰ（ ｎ ｏ ｎ ． ｓ ｙ ｎ ｏ ｎ ｙ ｍｏ ｕ ｓ ｃ Ｓ ＮＰ ） 。 基 冈 某
一
他遗 传表 型的差 异，这 种方 法提 出较早 ，使用 频率 也较 高 。第二种 是生化 和细胞 水平 的分 析，通 过分
析酶活 力、细胞信 号通路等来解释 Ｓ ＮＰ对 基 因 功 能 的影 响。第三种分析 方法是基于 Ｓ ＮＰ影 响基 因 表 达 的分子机 制研究，通 过分析 Ｓ ＮＰ对 基 因 转 录 、 翻 译 及 翻 译 后 蛋 白 质 折 叠 的 影 响 ， 从 而 更 深 刻 地 解 释 Ｓ ＮＰ影 响基 因 功 能 的 机 理 。
功能。
Ａ） ，等位位 点从 Ｇ到 Ａ的转变 可使 剪接供体位 点完
全 失 活 】 。
４ ．基 因调控 区 ｒ Ｓ Ｎ Ｐ对基 因功能的影响
在调控 区 ｒ Ｓ ＮＰ影 响基 因功 能 的研 究方 面 ， 关 联
在 同义 ｃ Ｓ ＮＰ影 响 基 因 功 能 的 分 子 机 制 方 面 ， 通 过研究人类氨酰ｔ Ｒ ＮＡ合 成酶 及 复 制 蛋 白 Ａ的 ｃ Ｓ Ｎ Ｐ与 ｍＲ Ｎ Ａ－ ＂ 级 结构 的关 系， 发 现 同义 ｃ Ｓ Ｎ Ｐ 可 引起 ｍＲ Ｎ Ａ 二 级 结 构 的不 同Ｈ 】 。 在 密 码 子 水 平 可 能 的机 制 ， 有 研
究表明，在不 同的蛋 白质二级结构（ 如０ ｃ 螺旋、Ｂ 折叠）
问 ， 同义 密 码家 族 的 密 码 子 使 用 是 非 随机 的， 密 码 子 的 结 构 偏 好 性 与 密 码 子 第 ２个 位 置 上 的 碱 基 相 关 ｉ ｓ 】 。 也 有 研 究认 为 ， 这 种 结构 偏 好性 与密 码 子 第 ３个位 置 上的 碱 基 相 关 ［ ６ １ 。 同义 ｃ Ｓ Ｎ Ｐ也 可 引 起 核糖 体 通 过 ｍ Ｒ ＮＡ 特 定 区域 时 速 度 的 加 快 或 变 慢 ， 影 响 翻 译 动 力 学 ， 最 终 使 蛋 白 质 的 结 构 和 功 能 发 生 改 变 。
中 图 分 类 号 ：Ｑ３ １
单核 苷酸 多态性（ ｓ ｉ ｎ ｇ ｌ ｅ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｔ ｉ ｄ ｅ ｐ ｏ ｌ ｙ ｍｏ ｒ ｐ ｈ ｉ ｓ ｍ，
Ｓ Ｎ Ｐ ）是指 基 因组 Ｄ ＮＡ 序 列 上 群体 发 生 频 率 人 于 ｌ ％ 的单个 核苷酸 差异 。 １ ９ ９ ６年 ， 它 是 由美 国 Ｍ Ｉ Ｔ 的 Ｌ ａ ｎ ｄ ｅ ｒ 最 早 提 出， 被 称 为 “ 第＝ ＝ 三 代 ＤＮ Ａ遗传标 记” 。
一
（ Ｈａ Ｐ Ｍａ Ｐ计划 ） 开 始 实 施 ， 该 计 划 最 终 将 鉴 定 出 ２ ０ － １ ０ ０万 个标 签 Ｓ ＮＰ 位 点。
近 来的研 究表明，Ｓ ＮＰ作为 一种单个核 苷酸水 平 的基 因多态性 ，其 本身 也可影 响基 因的功能 。对 于这 方面 的研 究，常 用的分 析方 法有 ３种。第 一种 是基 于遗传流行病 学的关联分析 ，分析 Ｓ ＮＰ引起个
因型可影响 ｐ ５ ３ 肿瘤抑制 的通路，加速 肿瘤形 成＿ ｌ ４ 】 。
对于 ｒ Ｓ ＮＰ影 响 基 因功 能 的分 子 机 制 ， 有研 究 表 明， 基 因调 控 区 的 ｒ Ｓ ＮＰ可 通 过 影 响 启 动 子 元 件 来 调 节基因的功能。 例如， Ｉ Ｆ Ｎ— Ｙ 基 因启 动 子 区 含 一个 ｒ Ｓ Ｎ Ｐ
最近的研 究表明： 多向性耐药基 因 １ （ ＭＤ Ｒ１ ） 第
３ ４ ３ ５ 位 的一 个 同义 ｃ Ｓ Ｎ Ｐ （ ３ ４ ３ ５ Ｃ ／ Ｔ ） 可 改变 ＭＤ Ｒ １ 基 因 产 物 的 功 能 。这 种 机 制 不 是 通 过 改 变 ｍ Ｒ ＮＡ及 蛋 白 的 产 量 水 平 ，而 是 通 过 改变 ｍ Ｒ ＮＡ 的构 象 、蛋 白 的折 叠 及 细 胞 定 位 ， 进 而 影 响基 因 功 能 的 发 挥 ｒ ８ １ 。