对超过500,000名不同类型肿瘤患者的治疗证实，安维汀 在一线治疗中得到生存获益（OS和/或PFS）
结直肠癌中VEGF过度表达
在腺瘤以及不同Dukes分期的腺癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤 的发展过程。 VEGF-A的表达更与肿瘤体积相关 肿瘤远处组织中VEGF-A的表达提高，可能促进之后的肿瘤扩散
安维汀作用于微环境
存活血管的正常化 血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药 肿瘤血管的退化 切断肿瘤细胞营养供 给
化疗联合安维汀 安维汀 1＋1>2 肿瘤治疗的新理念
抑制新生和再生 血管的生长 持续抑制残存和 新生肿瘤细胞 残存的肿瘤细胞 继续得到血供， 恢复生长
Hanrahan V, Currie MJ, Gunningham SP, et al. J Pathol 2003; 200: 183 –194
肿瘤血管生成与结直肠癌患者预后不良相关
在结直肠癌中，血管生成活跃使生存率降低
Sternfeld T, Foss HD, Kruschewski M, Runkel N. Int J Colorectal Dis.1999;14:272-276. Chen CN, Cheng YN, Liang JN, et al. Cancer Res. 2000;60:2892-2897.
贝伐珠单抗在CRC中的应用 ——从基础到临床
传统抗肿瘤药物的治疗理念
传统抗肿瘤药物的治疗理念——抗细胞增殖作用
抗癌抗生素：来自微生物， 结合DNA、自由基、金属 离子结合、膜结合等
烷化剂、铂类： 结合各个阶段的 DNA使之失活 抗代谢药：干扰 核酸/蛋白质的 合成/代谢
植物类：干扰微 管系统导致细胞 分裂增殖受阻
VEGF在肿瘤血管形成和生长中的关键作用
VEGF在许多肿瘤中过度表达
VEGF刺激肿瘤血管形成 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的
易漏和扭曲 不成熟
如何抑制VEGF？
抑制VEGF及其受体的策略
包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGF受体的信号系统
抑制VEGF受体 的抗体 抑制 VEGF的抗体 @ (e.g. 安维汀 )
1.0
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5 5.5 9.3 10 15 Months 20 HR=0.41
(95% CI: 0.24–0.71)
Proportion progression-free
IFL + 安维汀 IFL + placebo 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 5
肿瘤无血供，仅靠弥散 获取营养时，体积不超 过2mm3，处于静息期
肿瘤细胞分泌大量 VEGF，促使供应肿瘤 的血管生成
拥有血供的肿瘤迅速 生长并可发生侵袭、 转移
什么是VEGF？
VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长， 是血管形成的关键因子
*Predominant molecular species
2Reproduced
抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化
在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传 统抗肿瘤治疗疗效受限。 VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细 胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则
（A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞 覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C）。
34.8 30.2 – 39.6 2.2 32.6 7.1 6.0 – 9.1
缓解持续时间 (月) 95%置信区间 P值
Hurwitz, et al. NEJM 2004
不论K-RAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFS
K-Ras mutant (n=78, 34/44)
Proportion progression 0
60
n = 230
IFL + 安维汀 IFL + placebo 43
37
41
K-Ras wild-type
p=0.006
Hurwitz et al. oncologist 2009
K-Ras mutant
p=0.8
OS亚组分析
IFL + placebo Baseline characteristic All subjects ECOG performance status 0 1 Number of metastatic disease sites 1 >1 Sex Female Male Age (years) <40 40–64 65 Total (n) 813 n 411 Median (months) 15.61 n 402 IFL + 安维汀 Median (months) 20.34 Hazard ratio 0.67 95% CI 0.55–0.82 Hazard ratio
VEGF
(VEGF-Trap)
VEGFR 抗体
(IMC-2C7)
P P P P
×
P P
P P
VEGFR-1 Ribozymes
(angiozyme)
VEGFR-2
小分子VEGFR抑制 剂 (阿帕替尼、舒尼替
尼、索拉非尼等)
内皮细胞
安维汀mCRC一线治疗：AVF2107g研究
IFL推注 + 安慰剂 (n=411) 未接受过治疗的 转移性结直肠癌患者 IFL推注 + 安维汀 (n=402)
抗增殖药物的局限性
肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药
除抗细胞增殖药物治疗外， 肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成
残存的肿瘤细胞 继续得到血供， 恢复生长
肿瘤微环境中的血管生成 是肿瘤生长转移中最基本的因素
微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用
* 停止入组（ IFL + 安维汀组被证实安全性良好）
Hurwitz, et al. NEJM 2004
与单用化疗比较，安维汀组显著改善PFS和OS
1.0 Proportion progression-free
Median PFS
1.0 Proportion surviving
Median OS
IFL + Placebo IFL + 安维汀
0.8
HR=0.54 (95% CI: 0.45–0.66)
IFL + Placebo IFL + 安维汀
0.8
HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81)
0.6
p<0.001
0.6
p<0.001
0.4
0.4
0.2
6.2 10.6
0.2
0
0
15.6
0 10 20 Months
20.3
30
0
抑制VEGF可抑制新血管系统形成
临床前证据提示：
血管系统在VEGF抑制消除的2-3周内再次出现生长 VEGF抑制可阻止血管再形成，这是肿瘤进一步生长和微转移灶形成所必需
（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。 （B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中 止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基 质束的血管
疾病进展
疾病进展 疾病进展
*
主要研究终点: OS
5-FU/LV + 安维汀 (n=110)
次要研究终点: PFS、安全性 方案 ‒ IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复 ‒ 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复 ‒ 安维汀：5mg/kg，每2周1次
结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化
在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化：组织间压(IFP) 从15.4 降至4.8mm Hg（p<0.01）
30 26 22 IFP, mm Hg 18 14 10 6
治疗前
第12天
2
-2 3 4 5 6 患者 7 8 9 10 11
Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):145–7, 2004
结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化
存活血管正常化：利于化疗药物分布
安维汀治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加了 46%
. Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.
VEGF途径的靶向药物
VEGF抗体
(bevacizumab)
可溶性 VEGF 受体
10 Months
20
Hurwitz, et al. NEJM 2004
安维汀组显著提高缓解率
IFL+安慰剂 (n=411)
ORR (%) 95%置信区间 CR (%) PR (%) P值
IFL+安维汀 (n=402) 44.8 39.9 – 39.8 3.7 41.0 0.004 10.4 9.3 – 11.7 0.001
通透性
可溶性VEGF受体 (VEGF-TRAP)
VEGF VEGF 受体-2
–P –P
正离子通道
P– P –