超声诊断肝纤维化的研究进展天津市天和医院超声科肖菁[摘要] 肝硬化是慢性肝病肝纤维化发展的必然结果，而早期肝硬化经过临床有效的干预治疗，部分病例可以发生逆转。
所以准确判断肝纤维化分期尤其是早期肝硬化，对指导临床治疗及判断疗效有重要的意义。
目前，诊断肝纤维化分期仍以肝脏穿刺病理检查为金标准。
但由于肝组织的纤维化情况在肝内分布不均，肝组织穿刺所取的肝组织仅占全肝的百万分之一，不可避免地存在诊断性误差；并且肝脏穿刺有创，且费用高，会给患者带来一定的痛苦，所以在临床上普及开展肝组织活检，还存在一定的困难。
超声以其无创、价格低廉，易于重复进行等优点，成为目前肝脏影像学诊断常规和首选的检查方法。
本文分别从高频超声的应用、对门静脉的研究、对肝静脉的研究、超声组织定征、超声弹性成像、超声造影六个方面对超声诊断肝纤维化的研究进展进行综述，为临床诊断肝纤维化提供重要诊断指标。
[关键词] 超声肝纤维化肝硬化是慢性肝病肝纤维化发展的必然结果，而早期肝硬化经过临床有效的干预治疗，部分病例可以发生逆转。
所以准确判断肝纤维化分期尤其是早期肝硬化，对指导临床治疗及判断疗效有重要的意义。
目前，诊断肝纤维化分期仍以肝脏穿刺病理检查为金标准。
根据2000年西安全国病毒性肝炎病理诊断标准[1]，将肝纤维化程度分为：S0-S4期；S0期为无纤维化；S1期为汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化；S2期为汇管区周围纤维化，纤维间隔形成；S3期为纤维间隔伴小叶结构紊乱，但此时还没有形成肝硬化，纤维条索还没有完全包绕；S4期为早期肝硬化。
由于肝组织的纤维化情况在肝内分布不均，肝组织穿刺所取的肝组织仅占全肝的百万分之一，不可避免地存在诊断性误差；并且肝脏穿刺有创，且费用高，会给患者带来一定的痛苦，所以在临床上普及开展肝组织活检，还存在一定的困难。
超声是应用较高频率超声作为信息载体，从人体内部获得声学参数的信息后，形成图像，用以分析诊断疾病。
其无创、价格低廉，易于重复进行等优点，成为目前肝脏影像学诊断常规和首选的检查方法。
本文就超声诊断肝纤维化的研究进展作一综述。
一、高频超声的应用近年来，慢性肝病二维声像图指标综合积分法用于早期肝硬的诊断陆续有报道，慢性肝病相邻肝纤维化分期病理组织变化的差别小，低频超声不能准确区分，孟繁坤等[2]利用高频超声高分辨率的特性，通过观察肝包膜、肝边缘角、肝实质回声及肝静脉壁形态四项指标的改变特点，对肝纤维化分期进行半定量研究。
肝包膜形态按光滑纤细（1分），不光滑增厚或断续状（2分）、浅波纹（3分）、深波纹状或锯齿状（4分）记录；肝边缘角按锐利（1分）、稍钝（2分）、圆钝（3分）记录；实质的形态按细颗粒或较粗颗粒（1分）、粗颗粒（2分）、窄条纹（3分）、宽条纹或网格状（4分）记录；肝静脉壁按细光滑（1分）、厚或毛糙（2分）、波纹（3分）记录。
随着纤维化级别的增高，积分值亦增高。
以积分值5-6分、7-8分、9-10分及大于10分为界值，相应诊断S2以下、S2、S3、S4的敏感性、特异性均较高。
另外，7-8分、9-10分诊断S2、S3的阳性预测值及阴性预测值较高，具有较高的诊断价值。
二、对门静脉的研究随着慢性肝病肝纤维化的逐步发展，纤维间隔形成，血管交通支建立，高压的肝动脉血进入低压的门静脉内，使门静脉压力增高；由于肝窦纤维间隔收缩，胆管周围纤维及胆汁淤积加重小叶周围的机械压力等，使门静脉阻力增加。
此两个因素都将导致门静脉内径增宽。
温小凤等[3]研究显示肝纤维化S4期的门静脉主干内径（DPV）明显高于S3、S2、S1和S0期，随着肝纤维化程度的增加，DPV也逐渐增加。
DPV和肝纤维化分期呈正相关关系（r s=0.376），认为DPV＞12mm对早期肝硬化有一定诊断价值。
朱雅莉等[4]对肝纤维化患者门静脉血流动力学的研究表明门静脉淤血指数为扩大的管腔与血流速度的比值，对肝纤维化引起的门静脉淤血更加敏感，若以淤血指数=0.075作为截断点，诊断慢性肝炎患者肝纤维化的敏感度87.50%，特异度55.56%，阳性预测值92.45%，阴性预测值41.67%，准确度80.59%，可为判断有无肝纤维化提供了一项可靠的无创性依据。
三、对肝静脉的研究由于肝纤维化导致肝静脉弹性减低，搏动减弱，顺应性下降，肝循环血量减少；肝脏纤维组织的收缩牵拉，肝细胞再生结节和肝小叶重建挤压，使得管壁较薄的肝静脉直径变小。
温小凤等[3]研究显示肝纤维化S4期的肝中静脉内径（DMHV）明显小于S3、S2、S1和S0期，随着肝纤维化程度的增加，DMHV也逐渐缩小，DMHV和肝纤维化分期呈负相关关系（r s=-0.471）。
DMHV诊断肝硬化的最佳诊断值为5mm。
当DPV＞12mm且DMHV＜5mm时，二者结合起来诊断肝硬化的敏感度可达到92.59%，准确度83.23%，具有更大的临床价值。
另有一些学者通过研究肝静脉频谱波形对肝纤维化进行分期。
Bolondi等[5]提出将肝静脉频谱波形分为HV0、HVⅠ和HVⅡ3种：（1）0型，三相波形，出现短暂反向血流，表现为2个负向波和1个正向波；（2）Ⅰ型，短暂反向血流消失，表现为2个负向波峰，波幅减低；（3）Ⅱ型，单向流速曲线波形，与门静脉波形相似。
Bolondi等发现正常人全部呈三相波形，即HV0型，而肝硬化患者，除部分呈HV0型外，还可出现HVⅠ和HVⅡ型，认为肝静脉频谱波形的改变反映了肝实质情况。
而陈曼等[6]对30例正常人和150例慢性病毒性肝炎后肝纤维化患者肝静脉频谱分析发现HVⅠ型、Ⅱ型在S3和S4组中明显增多，但正常人肝静脉频谱波形并不全是HV0型。
白洁等[7]应用超声对慢性肝炎患者的肝静脉血流最大正向血流速度（V S）与最大逆向血流速度（V a）之和（△V）做定量分析后得出，在慢性肝炎肝纤维化分期中，△V＜30cm/s时，对S4的诊断敏感性为73.3%，特异性55.0%，为肝硬化的早期诊断提供了另一重要途径。
四、超声组织定征(UTC)UTC是探讨组织超声特征与声像图表现之间相互关系的基础与临床应用研究，它反映生物体本身的声学参数及结构与组织状态间的相互关系，寻求有效手段从超声信号中分离出能反应组织状态的参数，以其作为区别不同组织及鉴别病变性质的依据。
当超声入射至人体，组织的细微结构即产生向各个方向散射的回声，朝向探头与入射波方向呈180º的散射为背向散射(IBS)。
IBS是通过分析处理散射的射频信号来定量反映组织的结构和病理变化。
曹小玲等[8]对36例经病理确诊肝纤维化的患者及31例正常对照组进行肝IBS分析测定，以近中远区的IBS测值对肝纤维化程度做定量分析，在肝纤维化组IBS测值近、中、远区分别高于正常组织26.9%、14.8 %、22.3％。
随着肝纤维化程度增加，IBS值亦增高，认为IBS可为临床诊断肝纤维化提供一种新的定量指标。
五、超声弹性成像超声弹性成像根据各种不同组织(包括正常和病理组织)的弹性系数(应力／应变)的不同，在加外力或交变振动等弹性力学、生物力学物理规律作用后，组织将产生一个响应，例如位移、应变、速度的分布产生变化，然后收集被测物体某时间段内的各个片段信号，根据压迫前后反射的回波信号获取各深度上的位移量，计算出变形程度，再以灰阶或彩色编码成像；弹性系数小、受压后位移变化大的组织显示为红色，弹性系数大，受压后位移变化小的组织显示为蓝色，弹性系数中等的组织则显示为绿色，从而用图像色彩能反映所测组织的硬度[9,10]。
裴书芳等[11]研究显示，肝纤维化超声弹性成像评分与病理分期的相关系数为0.813，呈正相关且关系密切，提示随肝纤维化程度的上升，肝纤维化超声弹性成像评分也相应增高。
在评价肝纤维化S4期(早期肝硬化)时，超声弹性成像评分更是显示出了优越性，ROC 曲线下面积为0.883、其敏感性为88.9%、特异性为95.1%。
六、超声造影超声造影剂由外周静脉注射后，经过肺循环进入腹主动脉，而后通过二个途经进入肝脏：一部分微泡由腹腔动脉到肝动脉，入肝导致肝动脉系统彩色血流信号增强；一部分微泡进入门静脉，入肝导致门静脉系统彩色血流信号增强。
郑颖等[12]研究表明，肝动脉、门静脉的显影时间各组之间无统计学意义。
AlbeIcht[13]等曾提出利用造影剂“肝脏通过时间”诊断肝硬化，即开始注射造影剂到肝静脉内出现造影剂信号的时间，小于24 s对诊断肝硬化有100％的敏感性和96％的特异性。
郑颖等[12]研究表明，对照组、肝纤维化组、肝硬化组的肝脏通过平均时间分别为21 s，25 s和16 s。
肝硬化组较对照组、肝纤维化组明显缩短，缩短的原因可能为肝内动静脉分流所致。
肝纤维化组较对照组的肝静脉显影时间延长，这与多数文献报道[14]不同。
肝内有点灶状坏死，肝小叶结构完整，造影剂停留于增生肥大的枯否细胞内，再到达肝静脉，势必会影响肝静脉的显影时间。
因此，肝纤维化组的肝脏通过时间有可能较对照组时间延长。
肝纤维化、肝硬化组的肝实质增强峰值时间较对照组明显延长。
这可能由于肝内枯否细胞增生肥大，肝内血管阻力增加，以及肝内纤维分隔形成，导致肝组织结构变化，纤维结缔组织的增生，窦周间隙的胶原化，累及肝窦的毛细血管样通道，导致血管空间的减少，进一步提高了门脉压力，减少了肝内的门静脉血供。
张莉等[15]动物实验研究表明，随着肝纤维化程度的加重，肝静脉显影时间提前，而肝动-静脉渡越时间递减。
纤维化发展至S4期时，即进入早期肝硬化，肝动-静脉渡越时间明显短于其他4期（P＜0.01）。
此研究中应用了另一参数——门静脉-肝实质峰值强度差。
在各个超声造影剂检查期间，门静脉的峰值强度均高于肝实质的峰值强度，并且随着肝纤维化程度的加重，二者峰值强度的差值也逐渐增大。
肝纤维化发展到S4期时，这种差值与其他期比较差异有统计学意义。
相反，门静脉与肝实质强度达峰时间在各期之间差异并无统计学意义。
参考文献[1] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会.肝病学分会,病毒性肝炎防治方案.中华肝病杂志,2002,8:324-329.[2] 孟繁坤,郑颖,丁蕾,等.高频超声检查与病理肝纤维化分期相关性的半定量研究.中国超声医学杂志,2007,23(11):846-848.[3] 温小凤,蒋忠胜,柯柳,等.门静脉和肝中静脉内径与肝纤维化相关性的临床研究.临床超声医学杂志,2009,10(10):673-675.[4] 朱雅莉,郑瑜,王新峰,等.门静脉血流动力学和血清学纤维化指标评估肝纤维化的临床研究.临床超声医学杂志,2009,11(1):7-9. [5] Bolondi L,Bassi LS,Gaiani S,et al.Liver cirrhosis:changesof Doppler waveform of hepatic veins.Radiology,1991,178:513- 516.[6] 陈曼,詹维伟,周建桥,等.肝静脉频谱波形分析对肝纤维化的临床价值研究.中国超声医学杂志,2008,24(1):41-43.[7] 白洁,周麟玲,杨桂生,等.肝静脉血流定量分析与肝纤维化分期关系的研究.临床超声医学杂志,2008,10(1):34-36.[8] 曹小玲,卢岷,冉海涛,等.超声背向散射积分对肝脏纤维化诊断价值的初步研究.临床超声医学杂志,2003,5:220-222.[9] Khalil AS,Chan RC,Chau Ah,et al.Tissue elasticity estima- tion with optical coherence elastography:toward mechanical characterization of in vivo soft tissue.Ann Biomed Eng,2009,33 (11):1631-1639.[10] Han L,Noble JA,Burcher M.A novel ultrasound.indentation system for measuring biomechanical properties of in vivo soft tissue.Ultrasound Med Biol,2007,29(6):813-823.[11] 裴书芳,丛淑珍,冯占武,等.超声弹性成像评价肝纤维化程度的初步探讨.中国超声医学杂志,2010,26(4):332-335.[12] 郑颖,孟繁坤.超声造影评价慢性病毒性肝炎肝纤维化的应用价值.临床超声医学杂志,2010,9(4):205-207.[13] Albrecht T,Blomley MJ,Cosgrove DO,et a1.Noninvasive diagnosis of hepatic cirrhosis by transit time analysis of an ultrasound contrast ncet,1999,353(9164):1579-1583.[14] MJK Blomley,AK PLim,C JHarvey,et a1.Liver microbubble transit time compared with histology and Child-Push score in diffuse liver disease:a cross sectional study Gut,2007,52: 1188-1193.[15] 张莉,段云友,张勇,等.超声造影指导肝纤维化分级的初步研究.中华超声影像学杂志,2009,16(7):616-619.。