PEG
Anti-EGFR
3、药物的细胞内靶向与胞内动力学
4、根据药物的分子结构预测药物的吸收
可根据药物的分子片段、原子贡献、分子容积、氢键等， 计算药物通过各种生物膜的渗透性，预测药物吸收 药物透过小肠的渗透系数受形成氢键能力、分子大小、 分子所带电荷和极化率等因素影响 用动力学分子极性表面积(PSAD)预测药物在小肠等生物 膜中的吸收速率 以氢键酸度和氢键碱度表示化合物形成氢键的能力，与 药物经皮渗透系数相关 用原子净电荷预测药物透过角膜的吸收能力,氢键给体的 正电荷和氢键受体的负电荷较大时，药物透过角膜的吸收 系数较小，说明化合物形成氢键能力较强时对药物透过角 膜的吸收不利
第一章
生物药剂学概述
内容概要：
一 生物药剂学的定义 二 药物的体内过程
三 生物药剂学的研究内容
四 生物药剂学的发展 五 生物药剂学与相关学科的关系
一、生物药剂学的定义
1、生物药剂学的定义 (Biopharmaceutics) 研究药物及其剂型在体内的 吸收、分布、代谢、排泄的过程, 阐明药物的剂型因素、机体生物 因素和药物疗效之间相互关系的 科学。
肝
血液
吸 入 剂
肾
颗 粒 剂
静 注
组织
尿 排 泄
肌透 注皮
机体对药物的处置过程
外周室(组织) 组织储存 分布 中央室 (血液) 游离型 蛋白结合 型 作用部位 生 物 效 应
药物制剂 崩解或释放 药物颗粒 溶解
胃肠道
肝
体外
粪便
胆 排泄 重吸收 汁 代谢 (尿、胆汁( )肾小管、肝肠循环) (灭活，活化)
2、研究生物药剂学的目的
• 正确评价药剂质量 • 设计合理的剂型、处方、生产工艺 • 为临床合理用药提供科学依据
• 使药物发挥最佳的治疗作用
近年随着化学工业原料及制药工艺技术 的迅速发展，药剂学家己考虑到药物制 剂如何 能更适合临床用药需求 提高药效 降低毒副反应 加强病人用药依从性等方面 而研制多种各型的新制剂
药物在正辛醇和水中的 分配系数的对数值( logP)
(三)多肽及蛋白类药物非注射给药研究
传统给药方式：注射途径给药
缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差
非注射给药途径的新剂型：
口服给药新剂型 非胃肠道黏膜给药系统(口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直 肠黏膜给药、眼黏膜给药等) 肺内给药系统 透皮给药系统 皮下埋植系统 新剂型缺陷：生物利用度仍然较低 研究内容：考察影响多肽及蛋白类药物吸收的因素与寻找 促进的方法，重点在如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗 酶降解
3、剂型因素
• 药物的化学性质 • 药物和剂型的物理性质 • 剂型、用药方法 • 辅料的性质、用量 • 处方中药物的配伍、相互作用 • 制剂工艺、操作条件、贮存条件
4、生物因素
• 种族差异 • 性别差异 • 年龄差异 • 生理差异 病理差异 • 遗传因素
5、药效
• 疗效 • 副作用 • 毒性反应
透过性 好
P-糖蛋白底物
胃中稳定性 稳 定 代谢稳定性 •肠代谢 •肝脏代谢 代谢稳定
不稳定
•以处方保护药物 •筛选更加稳定的药物
不稳定
•研究代谢产物 •改善化合物ห้องสมุดไป่ตู้构
生物利用度好
2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响
剂型-----吸收过程------生物利用度 制剂处方-------溶出速率、稳定性--生物利用 度 制剂工艺 ------溶出速率、稳定性---生物利 用度
四、生物药剂学的发展
(一)生物药剂学分类系统
III
溶解度好 透过性不好
I
溶解度好 透过性好
溶解度
高
IV
低
II
溶解度不好 透过性好
溶解度不好 透过性不好
低 透过性
高
(二)药物的吸收预测
―The rule of flve‖: 当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合物 在小肠中的吸收就差 分子量大于500； 氢键给体数大于5个； 氢键受体数大于10个； logP值大于5.0
3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂
胃漂浮制剂 结肠定位给药
根据消化道各pH值， 药物转运时间、酶与 细菌对药物及辅料的 作用，设计胃肠道给 药系统
4、研究微粒给药系统在血液循环中的命运 为靶向给药系统设计奠定基础
长循环脂质体
Doxorubicin
85~100 nm
Lipid Membrane (Phospholipid + Cholesterol)
Polyethylene Glycol
5、研究新的给药途径与给药方法
6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度
7、研究生物药剂学的研究方法
研究溶出速率测定方法 如改进溶出度测定装臵、溶出介质等实验条件 建立各种新给药途径体外实验方法 建立模拟体内吸收的体外模型 如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体 外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性
二、药物的体内过程
1、吸收(absorption)速度、量 药物从用药部位进入体循环的过程 2、分布(distribution) 药物进入体循环后向各组织、器官 或者体液转运的过程 3、代谢(metabolism) 药物在吸收过程或进入体循环后， 受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构 发生转变的过程 4、排泄(excretion) 返回 药物或其代谢产物排出体外的过程
5、转运(transport) 吸收+分布+排泄 6、处臵(disposition) 分布+代谢+排泄 7、 消除(elimination) 代谢+排泄
各种给药途径的药物体内过程
各种剂型的体内过程
胆汁 崩解—分散—溶解 片 剂 胶 囊 剂 散 溶栓 舌 剂 液剂 下 片 剂 粪 便 排 泄 作用部位
代 谢 产 物
三、生物药剂学的研究内容
1、研究药物的理化性质与体內转运的关系
溶解度、分配系数 -------------渗透速率
粒径、晶型、晶癖-------------溶出、释放
稳定性
-------------代谢
溶解度 好
不好 慢 溶出速率 快 不好
•筛选合适的盐 •筛选不同的晶型 •改善化合物结构 •微粉化 包合物 固体 分散体 无影响 相互作用 •增加脂溶性 •改善化合物结构 •加入P-糖蛋白抑制剂
(四)分子生物药剂学
在细胞与分子水平研究药物与给药系统和生物大 分子的相互作用及药物在给药系统中的分子状态对药 物吸收、分布、代谢和排泄的影响。 在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影 响。
1、药物与生物膜和生物大分子的相互作用
2、载体的结构对药物生物转运的影响
Figure 6
DTA
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