中国新药杂志2010[作者简介] 彭健,男,从事药品审评工作。

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新药申报与审评技术创新性药物非临床安全性评价的基本要点彭 健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要] 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。

药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。

非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。

任何药物的非临床安全性研究策略(项目和时间安排)、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。

作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。

[关键词] 创新性药物;非临床安全性评价;研究策略;试验设计;结果评价[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2010)24-2261-06Basic pri nci ples for noncli nical safety eval uati on of the novel drugPENG Jian(C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China )[Abstract] The nove l drug i n cludes the ne w che m icals or b iotechno logy der i v ed phar m aceuticals w ith thene w cli n ica l values .They have been driven by i m prov i n g the currentl y available m ed i c al treat m en t and m eeti n g the unm et cli n ica l need.Noncli n ica l safety evaluati o n is one of t h e pri m ary factors of contr o lli n g the safety risk to sub j e cts i n clinical trails by integrated w ith clinical trail protoco ls .The m ain goa l is to protect the patient benefits and to m eet the clinical needs i n co mp l y w ith eth ica lprinc i p le .The va l u e o f nonc li n ical safety is to support the conduct o f related cli n ica l tra i.l Fo r the strategy of noncli n ica l safety study (content and ti m i n g),study design and result a nalysis for each drug ,researchers should consi d er nat u re o f i n d ications ,cli n ica l needs ,the stage o f cli n ica l deve l opm ent and st u dy protoco ls ,characteristi c s o f phar m aceutica ls and requ ire m ent of regu lation and guidance ,rea l conditi o n and cli n ica l practice i n China .Thus ,it shou l d be sure that the objecti v e for nonclinical ism e,t and safety risk to the sub ject is reasonab l y controlled .A s a techn ica l revie w er ,the eth ica lprinc i p le for protecti n g sub ject ben efits in clinical stud i e s and patients in cli n ica l practice is the priority of standards to conduct nonc li n ical eva l u ation o f nove l dr ugs ,by usi n g the science and regu latory require m ents as supporti n g standards .[K ey w ords] nove l dr ug ;noncli n ica l safety eva l u ation ;study strategy ;study design ;resu lt analysis 创新性药物通常是指可以用来治疗临床疾病的新化合物实体或新的生物技术产品(本文暂不讨论中药和天然植物药),通过非临床药理毒理研究提示其可能带来新的临床价值而进入人体临床试验,并通过临床试验最终证实其价值。

已上市药品开发新适应症,或以带来新临床价值为目的的改变给药途径、剂型、改盐、拆分等属于药物创新的后续开发过程。

由于创新性药物的研发风险高、周期长且耗资巨大,如何对其非临床安全性研究进行科学设计、实施和评价(研究和审评),以控制患者用药和药物开发的安全性风险(或称毒性风险),是目前药物研中国新药杂志2010年第19卷第24期发与评价的重大课题。

以下结合本人的工作经历,从非临床安全性评价在创新性药物研发中的地位、非临床安全性研究的一般要求、生物技术药物特殊性和创新性药物技术审评的基本原则等角度谈谈创新性药物非临床安全性评价的基本要点。

文中涉及非临床安全性的 评价 一词的含义既包括进行的各项 研究 ,也涵盖结合非临床安全性研究的目的对研究结果进行的系统分析、总结和综合评价。

本文把药品审评中心依据工作职责进行的评价称之为技术审评。

1 创新性药物研发过程中非临床安全性评价的地位创新性药物的研发是一个耗资大、周期长、风险极高的系统工程,且具有阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。

非临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容之一,是决定一个药物能否进入临床试验和获准上市、评价其是否利(临床价值)大于弊(安全性风险)的关键过程之一。

新药的非临床安全性问题也是新药淘汰率很高的主要原因之一。

药物非临床安全性评价的目的通常是阐明靶器官的毒性反应、剂量依赖性、毒性与药物暴露的关系以及毒性的可逆性。

这些信息可用于估算人体试验的安全起始剂量和剂量范围,选择监测临床不良反应的指标,以最大程度地降低临床试验和上市后患者用药的安全性风险。

在创新性药物研发过程中,非临床安全性评价的地位和价值也就是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。

药物的研发是一个包括非临床和临床有效性和安全性信息评价的逐步推进的过程。

药物的临床开发是一个逐渐暴露药物的人体安全性、有效性和成药性并淘汰药物的过程。

因此,从药物临床开发整个过程的高风险性、高投资和漫长的开发周期考虑,通常没有必要一步到位地在进入临床前完成上市注册所需的所有非临床安全性试验,而是随着临床试验阶段的逐步推进,针对下一步拟定进行的临床试验方案,以支持其相应的临床试验、控制临床方案中受试者风险为目标设计并实施相应的非临床安全性试验。

在临床开发早期,虽然非临床安全性研究资料有限,但应能够充分阐明药物在其所支持的临床试验中可能出现的毒性反应。

初始的临床试验首先给予少量受试者相对较低暴露量的药物,在随后的临床试验中逐步通过增大给药剂量,和或延长给药期限,和/或扩大病例数来增加药物的暴露。

临床试验是否可以扩大,应取决于已完成的临床试验是否充分地体现了药物的安全性以及在临床试验期间获得的其他非临床安全性信息。

然而,由于近年来药物临床开发的模式发生了重大改变,临床开发中的分期愈来愈模糊,在某些情况下应将非临床试验要求与拟进行的具体临床试验方案的核心要素如临床试验期限、样本量和受试者特点、给药方式等直接联系起来。

严重的临床不良反应或非临床毒性发现会影响药物临床试验的进程。

应在考虑到总体临床试验背景的前提下,对这些研究结果进行评价,以确定是否需要追加,以及追加何种非临床和/或临床试验。

在临床试验完成后,虽然对受试药的临床有效性和安全性已有一个基本结论,但某些通过上市前的临床试验难以获得或无法充分暴露而需要依赖于非临床安全性评价信息如致癌性、生殖毒性等,可能是对受试药进行利弊权衡,确定是否能获准上市的重要因素之一,也可能根据某些毒理学研究结果规范说明书,如限制适应症人群(如依据生殖毒性阳性结果限制怀孕人群用药,根据重复给药毒理试验结果限制儿童用药)、使用方法(如限制疗程)或提出注意事项等,为药品上市后患者合理用药和控制安全风险提供重要参考。

同样值得重视的是,当研究药物拟定的适应症为危及生命或属于目前缺少有效治疗手段的严重疾病(如晚期癌症、耐药性H I V 感染、先天性酶缺乏疾病)时,也可以根据具体情况开展非临床安全性评价和临床试验,以优化和加速药物研发过程。

对于上述药物、使用创新性治疗方式的产品及疫苗佐剂,某些试验可以/可能简化、延缓、免做或增加。

我国近年来针对晚期肿瘤药和爱滋病药制订和发布的细胞毒抗肿瘤药非临床研究技术指导原则和抗爱滋病药物非临床研究技术指导原则、I C H S9(抗肿瘤药非临床研究技术要求草案),就是基于上述原则专门针对这类特殊适应症人群的非临床研究制定的技术指导原则。

值得关注的是,I C H 新M 3提出了早期探索性临床试验(0期临床试验)概念,即开展那些拟在 期试验前进行的,用于早期获得人体数据有助于加深对人体生理学/药理学、候选药物特征以及治疗靶点与疾病相关性认识的人体试验。