加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：
若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进 攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲， 无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被 酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞ R—O－＞R—NH2＞R—OH。
此外空间障碍也是一个较大的影响因素，如仲醇 的反应速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下会形成 碳正离子，所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取 代(SN1)机理。
叔醇的酯化：SN1机理。
SN1
O R'-C-L
慢
O R'-C + L
O快
O
R-OH+ R'-C
R'-C-OR
O SN2 R-OH+R'-C-L
O R-O--C-R' + L
H
O
R O
C
L
H R'
O RO-C-R' + HL
一、醇的酰基化 1、羧酸作酰化剂
羧酸是常用廉价的酰化剂，一般采用酸催化，由 于酰化能力较弱，常通过增加某种反应物用量或 移出生成物的方法来增加原料的平衡转化率。
其酰化对象主要是醇。反应机理一般为加成消除 机理。
催化剂可以是质子酸，如浓硫酸、磷酸、干燥氯 化氢气体以及高氯酸等，也可以是对甲苯磺酸等 有机酸。无机质子酸价廉易得；有机质子酸温和， 可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。
除质子酸、Lewis酸外，有一些化合物可 以一定的方式与底物羧酸结合，并使其羰 基碳更容易被亲核试剂进攻，从而达到催 化目的，如DCC及其类似物。
O RCO H +
NCN
N HCN R C O O
O
N
RCOC N H
R C O O HRC OOC N H N H
R 'O H
R 'O H R C O O
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳 上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团， 从而加速反应进行。
例：
R
C O+H
L
R C OH
L
R C OH
L
路易斯酸
d
d
C O BH3
质子溶剂
d
d
C O H-O-R
第一节 氧原子上的酰化反应
底物为醇或酚，亲核物种为羟基氧原子。当氧原 子电子云密度降低时反应活性会降低，由此可知， 与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些，而 难以酰化的底物就需要较强的酰化剂，比如酚的 酰化一般要用酸酐或酰卤。
EtO C N N CO2Et
EtO C N N CO2Et RCOO
PPh3
PPh3
R1C HOR2 NhomakorabeaR3
R1
C Ph3PO
R2
R3
RCOO
R1
R2 C O OCR
R3
P h 3 P + E t O O C - N + N - C O O E t
C H 2 - C - C H 2 C H 2 O HP h C O O H / T H F C H 3 C H C H 2 C H 2 O C O P h
药物合成反应第三版闻韧 第三章酰化反应(ppt)
（优选）药物合成反应第 三版闻韧第三章酰化反应
2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 用途：药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团
结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护
概 述常用的酰化试剂
常用的酰化试剂
R CO+HNu 加 成 L
R O 消 除 R
C
CO+HL
L Nu
Nu
(L=O H 、 O R、 O CO R、 X 、 N H 2等 ）
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾 向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，OCOR 的 碱 性 较 强 些 ， OH- 、 OR- 是 相 当 强 的 碱 ， NH2-是更强的碱。
∴ RCOCl ＞ (RCO)2O ＞ RCOOH 、 RCOOR′ ＞ RCONH2 ＞RCONR2′
R: R为吸电子基团 利于进行反应；R为给电子基团 不利于反应
R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻， 不利于反应进行
概 述 催化
酸碱催化
碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核 性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
O H
O H 部 分 选 择 酰 化
例 ： 镇 痛 药 盐 酸 呱 替 啶 的 合 成
H3CN
CO O H
C H3O H /C 6H 6/△ H Cl(gas)
H 3CN
CO O C 2H 5· HC l
例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
O2N
HOCH2CH2N(C2H5)2/ 二甲苯
COOH
HCl(gas)
O 羧酸 * C OH
O 羧酸酯 * C O R
酸酐 酰胺
O C
O C
O
O
C NH2 ,
O 酰卤* C X
O C NR2
乙烯酮 CH2=C=O
概 述 酰化机理:加成-消除机理
R CO+HNu 加 成 L
RO C
消 除
R CO+HL
L Nu
Nu
(L=O H 、 O R、 O CO R、 X 、 N H 2等 ）
催化剂还可以使用Lewis酸，如三氯化铝以及钛酸酯等， 可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。
也可以使用强酸性离子交换树脂，以及树脂负载的Lewis 酸，如强酸性离子交换树脂负载SnCl2。
肉桂酸甲酯的合成：BF3催化的加成-消除反应(质子酸催化时双 键会有反应，甚至会发生芳环上的烷基化反应)。
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe/HCl 45℃,2h
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2· HCl
2、羧酸酯为酰化剂
R C O O R ' + R ' ' O H R C O O R ' ' + R ' O H 沸 点 低 R ' = C H 3 , C H 2 C H 3
O R C OR' +RCOO+
H
O NHC NH
RCOOR' +RCOOH
例 ：
C H 2O H
OO +
O
C O O HD CC/D M A P
C H 2OC
I
25℃ O O
I
96%
用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作催化剂，使苯 甲酸与苯酚在二环己基碳二亚胺（DCC）的 存在下，反应生成苯甲酸苯酯。
催化剂 DCC/DMAP DCC DCC/吡啶 吡啶 DMAP 三乙胺
产率/% 87 51 85 0 0 0
DCC催化合成苯酯类物质的研究 杨玉美
偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法： 1、伯醇、仲醇较易生成活性中间体进行反应 2、反应后醇构型反转
N COOEt +Ph3P
N COOEt
O
O
RCOOH
H