辐照灭菌过程和无菌屏障系统确认控制验证程序编制：岗位：工程师签字：日期：审核：岗位：经理签字：日期：批准：岗位：总监签字：日期：1 目的：按照无菌医疗器械生产过程中的灭菌过程及无菌屏障系统确认的有效进行，证实过程有能力实现所策划的结果，并能稳定地生产出符合要求的产品，特制订本程序。

2. 范围：本程序适用于对经辐照灭菌、无菌医疗器械实现过程中灭菌过程及无菌屏障系统的确认与再确认活动。

3. 职责3.1研发部负责依据相关标准要求，确定灭菌要求和无菌保证水平，建立灭菌验证计划及方案，同时负责确定无菌屏障系统确认的要求及参数。

3.2质量部理化实验室负责依据研发部制定的灭菌过程及无菌屏障系统确认计划，执行各项测试，并实施日常的监视和测量工作。

3.3质量部经理负责审核供应商提供的灭菌记录，评价灭菌参数和无菌检验结果，合格后予以批准放行。

3.4采购部负责依据相关技术资料选择灭菌过程的（委托加工）单位，质量部协助采购部对其资质、能力进行评定。

3.5生产部负责按照确认过的作业指导书对产品进行加工，负责按照洁净车间相关要求对环境污染进行控制。

3.6研发部或其他经培训的部门人员负责组织灭菌产品族的评审、灭菌剂量审核以及无菌屏障系统的再确认。

3.7体系部对灭菌及无菌屏障系统的确认工作进行监督。

3.8本文件由相关工程师编制，相关经理审核，相关总监批准。

4. 程序4.1 灭菌过程确认4.1.1灭菌过程确认的目的：a）确认灭菌过程（委托加工）单位应具备充分的质量保证能力；b）确认灭菌过程所输出的产品满足无菌保证水平及产品质量的要求；c）确认灭菌过程所输出的产品具有齐备的检查记录。

4.1.2灭菌过程的确认计划的编制：研发部按照相关通用标准、行业要求编制确认计划，确认计划应至少包括以下内容：a)选择的灭菌方式；b)项目/产品的名称；c)所确定灭菌（委托加工）单位；d)确认目的；e)期望结果；f)确认方法；g)最终结论。

4.1.3辐照灭菌过程确认：4.1.3.1依据最新版的GB 18280.1（EN ISO 11137-1）对辐照灭菌过程进行确认。

a)建立灭菌剂量的过程和方法，详细参照G B 1 8280.2（EN ISO 11137-2）要求；b)剂量分布试验的过程和方法，详细参照G B 1 8280.1（EN ISO 11137-1）和GB18280.3（EN ISO 11137-3）的要求。

4.1.3.2对辐照服务提供方的要求：a）辐照服务提供方应依据相关法规的要求对灭菌设备进行确认，并建立灭菌工艺文件；b）辐照服务提供方应建立灭菌设备操作规程；c）辐照服务提供方应当根据形成文件的规定对灭菌过程设备进行校准、维护及保养。

当发生与灭菌过程相关的变更（如增加辐照源）等，应提前通知生产商。

4.1.3.3对产品生产商的要求：a）确定和保持灭菌剂量试验中产品族的划分、代表产品的选取、建立灭菌剂量、生物负载限度的设定和典型的实验报告；b）生产过程的控制，包括：产品的加工过程控制及装箱、摆放方式、环境、设备、人员等的控制要求；c）生产商应保留与灭菌过程相关的文件，包括：i.与辐照服务提供方的合同；ii.与辐照服务提供方共同批准的灭菌确认方案；iii.与辐照服务提供方共同批准的灭菌确认报告。

d）确定产品灭菌放行方式及所需记录：i.参数放行：根据有效的控制、监测以及灭菌工艺验证的数据资料，对产品的无菌保证进行评价。

通过放置在最大可吸收剂量点和最小可吸收剂量点的剂量计，检测每批次灭菌的最大和最小剂量，最大和最小灭菌剂量在验证剂量的范围内；ii.无菌检查结果的放行：质量部依照《无菌试验作业指导书》进行试验，按照相关标准的要求，确定灭菌结果是否符合要求；iii.质量部保留辐照证明书及无菌产品试验记录，包括灭菌产品的名称、规格、型号、数量、灭菌批号、产品生产批号及最大、最小伽玛射线辐照剂量等。

同时依照《灭菌产品留样规定》进行取样、留样，并保存“无菌产品取样、留样记录”；iv.确定灭菌参数在验证剂量范围内、无菌检查结果符合规定要求、各项记录齐全后，方可放行。

4.1.3.4辐照灭菌剂量的审核（1）辐照灭菌过程确认结束后，最初的剂量审核在规定的时间间隔内（通常为3个月）对产品已建立的灭菌剂量进行评审。

（2）如果以下条件成立，则可以适当延长评审的间隔时间为12个月：a)连续4次评审（每次间隔3个月）的结果显示灭菌剂量不需要提升也不需要重新建立；b)在此期间内，生物负载的数量和种类在每次间隔最长3个月的测试中都符合接受准则；c)在此期间，与产品生物负载相关的生产过程受到有效的控制。

（3）产品不生产时，不需要灭菌剂量审核，但应在产品恢复生产前，执行灭菌剂量审核，以确保灭菌剂量的有效性。

（如果产品批的制造之间的时间间隔大于4.1.4.1和4.1.4.2确定的时间间隔，则应对于每个批次都执行灭菌剂量审核。

）（4）灭菌剂量审核与对生产环境、生产控制及生物负载确定的检查结合使用，如检查显示缺乏控制，应采取措施。

如果剂量审核不成功，应采取措施，应考虑所有产品族产品受到的影响，后续措施应针对产品族中所有的产品实施，且灭菌剂量审核的频次不得大于3个月，直至：a)完成灭菌剂量审核失败的原因或生物负载增加的原因的调查，并执行纠正和偶纠正措施；b)完成用于确定灭菌剂量审核的时间间隔的依据的评审，如必要，规定新的剂量审核的时间间隔。

c)延长灭菌剂量审核的时间间隔满足4.1.4.2的要求。

4.1.3.5产品族的选择与控制，详见《NT/SOP-7.5-04-005 辐照灭菌产品族划分规定》。

4.1.3.6在验证剂量试验和灭菌剂量审核中，对产品族中代表产品的设计产品上微生物的数量和微生物的类型是选择产品族代表产品的依据。

产品族可以由以下产品代表，包括：主产品（生物挑战大于产品族其他产品）、等同产品（产品族中需要同样的灭菌剂量的产品）、模拟产品（比产品族的产品有等同或较大的生物挑战）。

依照以上确定三种可能的代表产品中的任何一种作为代表产品的评审应是正式的、文件化的。

在评审中，应考虑以下问题。

a)生物负载中的微生物的数量和类型；b)微生物存在的环境；c)产品的尺寸；d)产品的组件数量；e)产品的复杂程度；f)生产过程中的自动化程度；g)生产环境。

4.2无菌屏障系统的确认4.2.1无菌屏障系统确认的内容：a）提供无菌屏障材料（即无菌产品最小包装的内包材）的供应商资质齐备，其包装材料的质量能够受到有效控制；b）其物理和化学特性能够保证无菌屏障系统的正常有效；c）其生物相容性能够满足要求；d）适用于预期的灭菌过程和循环参数；e）与成型和密封过程的适应性；f）与标签系统的适应性良好；g）其在规定的条件下防止微生物进入的能力；h）无菌屏障系统能够满足要求的运输及贮存条件，并能满足规定的年限。

4.2.2无菌屏障系统的确认计划的编制：研发部按照相关通用标准、行业要求进行编制确认计划，计划应至少包括以下内容：a）项目的名称；b）无菌屏障系统的组成；c）无菌屏障系统适用的产品；d）确认的内容；e）期望结果；f）确认方法；g）最终结论。

4.2.3无菌屏障系统确认的实施：4.2.3.1对无菌屏障系统供应商的要求：a）建立并保持完善的质量管理体系，具备生产内包材所需的洁净区域；b）能够提供或协助出具内包材的材料证明，包含：微生物屏障特性评价、生物相容性和毒理学评价、物理与化学性能评价、包材与灭菌过程适应性评价等。

4.2.3.2对产品生产商的要求：a）确定无菌屏障系统的材质、组成及其尺寸、规格要求；b）确定无菌屏障系统微生物屏障特性、生物相容性和毒理学、物理与化学性能要求；c）确定无菌屏障系统与成型或密封过程的适应要求，并确认其加工过程参数；d）确定无菌屏障系统与标签系统的适应要求；e）确定无菌屏障系统与预期灭菌过程的适应要求；f）确定运输试验的条件；g）确定无菌屏障系统需要保持的年限。

4.2.3.3确认的实施：a）依照最新版的G B/T 1 9633（EN ISO 11607）执行无菌屏障系统的相关确认；b）确定无菌屏障系统的材质及各类特性符合要求，可参考供方提供的报告或外检机构出具的报告结果；c）包装过程参数确认过程中，选取置信度水平95%，确定运行确认过程中所需样本量；并根据实际生产过程中的批数量确定性能确认过程中的样本量。

d）依照已确认的灭菌参数执行灭菌过程，通过检测包装系统的完整性、封口强度、无菌水平等，确认无菌屏障系统的有效性；e）进行模拟运输试验及老化试验，确认无菌屏障系统是否满足运输及存储条件的要求；f）收集确认过程产生的记录，并形成结论。

4.3确认的要求：4.3.1在灭菌过程和无菌屏障系统正式实施前应予以确认，当该过程随后续的产品或过程更改而更改时，应在实施前得到确认。

4.3.2对于确认的策划文件及确认过程产生的记录等，依照《文件控制程序》及《记录控制程序》进行保存。

1.相关文件：G B 18280.1《医疗保健产品灭菌辐射第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》《医疗保健产品灭菌辐射第2部分：建立灭菌剂量》G B 18280.2《医疗保健产品灭菌辐射第3部分：剂量测量指南》G B/T 18280.3<Sterilization of health care products-Radiation-Part1：E N ISO 11137-1 Requirements for development，validation and routine control ofa sterilization process for medical devices><Sterilization of health care products-Radiation-Part2：EstablishingE N ISO 11137-2 the sterilization dose><Sterilization of health care products-Radiation-Part3：Guidance onE N ISO 11137-3 dosimetric aspects of development, validation and routine control>《最终灭菌医疗器械包装第1部分：材料、无菌屏障系统和G B/T 19633.1包装系统的要求》G B/T 19633.2《最终灭菌医疗器械包装第2部分：成形、密封和装配过程的确认的要求》E N ISO 11607-1 <Packaging for terminally sterilized medical devices - Part1：Requirements for materials, sterile barrier systems and packagingsystems><Packaging for terminally sterilized medical devices - Part2：E N ISO 11607-2 Validation requirements for forming, sealing and assemblyprocesses>2.相关记录：“延长辐照灭菌剂量审核周期的评估报告”013. 发放范围延长辐照灭菌剂量审核周期的评估报告文件编号：231209-001记录编号：1.目的……2.范围……3.评估内容3.1生物负载规定限值3.2生物负载确定的现有数据及微生物特性3.3生物负载的微生物抗力3.4建立灭菌剂量的方法及其稳定性3.5用于常规加工的剂量与灭菌剂量的差异及其差异的稳定性3.6产品材料3.7制造过程3.8制造过程的控制与监测程序3.9产品批的制造之间的时间间隔3.10制造环境3.11制造区域工作的人员的健康、清洁和着装的控制3.12同一个产品族中其它产品的微生物质量的有效数据……4.评估结论……编制：产品工程师：日期：审核：研发经理：日期：质量经理：日期：批准：总监表：日期：。