兰！—』堡竺竺丝塑——————————————————一：：：：：：：＝：：：＝￥５口昂）州文章编号：１００６一“６ｘ（２００１】０３—０００９一０４环境污染物镉毒性作用机理研究进展叶寒青杨祥良周井炎徐辉碧（华中科技大学化学系，湖北武汉４３００７４）彗甘羔：苎兰二！竺霎染物重金属离子锯的毒性作用机理，包括它与金属硫蛋白、钙、活性氧自由基以及线粒体的关系。
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“关键词：镉；金属硫蟹白；钙；自由基；线粒体中图分类号：Ｒ９９５文献标识码：Ａｌ镉毒性作用概况，。
，，嘎茭銎生三些蔓是猛发展，镉污染问题也日益严重。
６０年代于日本富山县爆发的ｔｃ骨痛塞二’塑繁燮蔓萱母曼。
多年来诸如此类事件的发生已引起国际上的极妥三茁’吴至蔷究占！；耋望：。
．竺竺之机体生长发育非必需元素，很少的量进人人体即可通过生物蔷吴‘；≥二三二：ｄｏｎ）窦告竺娶曼．！：：竺·：＝ｌ：竺竺），对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼以及血液系统辜生二蓁；磊荔：翌呈要妻罂謇‘篡：弩示镉具有一警的警癌和致突变性。
另外，镉在体内的军衰磊≤基ｊ；：誉军：挈曼竺墼篓量！竺皇蓄蝥堂妻物“““１。
美国毒物管理委员会（ＡＴｓＤＲ）吉孬；茹写菇冥主差爱全耋竺竺竺要毒竺苎：。
苎竺篡，毒性及毒理学研究已经取得一定的成绩，但毫琴妄Ｚ：。
茹藿茬茹中毒尚无肯定、有效的疗法…１。
因此，这也就更加迫切要求对镉作用赢锚ｉ进藉菜爻；螽：…”“。
竺｝ｉ种富童专壁氨酸、螯合有ｃｄ、ｃｕ、ｚｎ等金属的低相对分子质量（６０００．７０００Ｄａ）斐紫差自“２∑竺：￡差建在于自笮雾中。
除了哺乳动物细胞外，从植物细庙磊釜赢磊琶釜荔；茹璺鬻——四膜虫“朝乃至微生物ｎ４１中也已分离出了ＭＴ。
并且ＭＴ还具等二磊磊至荔主茬磊蕃。
竺鎏。
竺贮：襄！ａｕｅｅｎ朝于１９５７年在研究镉的生化功能过程中发现的。
此后围绕它和镉耋芒誊至竺竺妻罂妻挚季地开展。
关于ＭＴ在镉的毒性作用中究竟充当什么角琶，。
Ｘ磊蕃主夏舅塞苎苎要三竺竺｝体！身诱发的自我保护措施之一。
［１ｚ］镉表现出对ＭＴ很强晶丢；痞篇ｉ磊筹箬墨銎套萼璺当三当，竺可直接竺用于ＭＴ基因的启动子，从而诱导ＭＴ。
ＲＮＡ蟊买釜芸这。
荔；塞苎竺竺巴：登复！＝之面可以螯合一定量的镉形成ｃｄ一＾ｆｒ复合物以降低胞内镉的浓矗：一乌二；要曩过皇身巯苇署堡至：墨化态的转换来清除由镉诱发产生的自由基，【１７】五蔷矗主磊等量荔体磊耋望：，罂：竺！”１等研究发苎拿管ＭＴ可以螫合一定浓度的镉削弱镉引起鬲孬荔葛＿猫薹差磊嚣鍪宴釜凳！妻室：ｃ！：？！冬合物与镉毒性的发挥却是分不开的。
这可能ｉ西；釜久爻露葛磊兰兰兰！竺！至兰竺堂台成并进一步形成ｃｄ—ＭＴ复合物，该复合物可经过盂矗薹磊篡；蓄茹．工·９· 万方数据万方数据２００１年广东微量元素科学ＧｕＡＮＧＤＯＮＧｗＥＩｕＡＮＧＹｕＡＮＳｕＫＥｘＵＥ第８卷第３期经肾小球滤过后大部分被肾小管吸收，然后通过胞饮作用，ｃｄ—ＭＴ进入肾小管细胞溶酶体，在溶酶体中降解、分离并释放出游离的镉。
游离的镉就开始发挥它的毒性作用。
［１９］因此基于ＭＴ与镉的强亲和力，有研究者认为ＭＴ可能是充当镉的运载蛋白。
由此还确立了一次性大量注射Ｃｄ—ＭＴ造成肾损伤的动物模型来研究镉的肾毒性机制。
最近，用删除了ＭＴ的转基因动物的实验结果表明，镉所致的肾损伤并不一定依赖于ｃｄ—ＭＴ的形成，无机镉也能直接造成肾脏损伤。
１９９３年美国毒理学年会上就ＭＴ与镉关系作了专题报告会，一致认为ＭＴ的诱导是影响镉致癌的重要因素，但许多细节还有待进一步研究。
Ｌ“Ｊ除了含巯基的ＭＴ，生物体中还存在一种含巯基短肽——·谷胱甘肽。
谷胱甘肽自身还原态／氧化态的转换也可以作为生物体对抗镉毒性作用的一种方式。
镉引起的氧化损伤很大程度上是与细胞内谷胱甘肽等含巯基肽（蛋白）的耗竭有关的。
Ｌ１９Ｊ２．２镉与钙同样作为二价金属离子，镉与钙具有很多相似的地方。
两者的离子半径分别为Ｏ，０９９ｎｍ和Ｏ．０９７ｎｍ。
【驯这也就决定了镉的毒性作用往往与对钙水平及钙功能的影响有关。
镉是如何进入细胞的？一种假说Ｌ２“认为它是通过钙离子通道进入细胞的。
在进人细胞前，镉还可以与细胞表面的孤儿受体相结合而启始胞内钙信号系统。
【２２ｊ镉进入细胞后，一方面可以通过抑制钙泵ｍ】引起胞内钙浓度增加；另一方面又可以替代钙与钙调蛋白相结合激活钙调蛋白依赖型激酶，【“］或直接激活某些与钙相关的酶类如蛋白激酶Ｃ（ＰＫｃ）＂５·２“、丝裂原激活蛋白激酶（ＭＡＰＫ）等［…，干扰细胞内与钙有关的信息传递系统，产生细胞毒性。
最近的资料Ｌ２８，”Ｊ还表明，细胞内的镉能取代钙与肌动蛋白、微管、微丝相结合，从而破坏细胞骨架的完整，损害细胞的功能；镉还能通过与细胞粘附分子相结合而使其构象发生改变从而破坏细胞之间的连接，这也与镉．钙的相互作用有关【３０】。
因此，阐明镉．钙之间的相互作用是探讨镉毒性作用机制的一个重要方面。
２．３镉与活性氧自由基｛ＲＯｓ）目前，镉毒性作用机理的研究不少集中于镉引发的氧化损伤方面。
镉可以引起脂质过氧化、ＤＮＡ链的断裂以及蛋白质的氧化修饰等１１９．３１ｍ］。
镉引起的氧化损伤一方面与细胞内谷胱甘肽等台巯基肽（蛋白）的耗竭有关；另一方面还要归咎于它诱导产生的过量自由基心…。
虽然作为非Ｆｅｎｔｏｎ反应的金属元素，镉并不能直接作为电子供体产生ＲＯｓ引起氧化损伤【”’３３Ｊ。
但是，在ＭＴ存在下，其表现出产生·ＯＨ自由基的能力【”Ｊ，这可能是因为镉可以与金属硫蛋白上络合的铁、钢等金属离子进行交换替代使其释放出来发生反应，或者是由于对自由基清除剂的消除所致。
Ｌ３３ｊ镉产生氧化损伤主要是通过以下几种途径来实现的ｌ“ｌ：（１）镉可以损伤线粒体，协同铜、铁离子在受干扰的细胞呼吸过程中产生氧化自由基；（２）镉可以抑制细胞内ＣＡＴ、ｃＰｘ、ｓＯＤ等抗氧化酶的活性从而削弱细胞抗氧化能力；（３）镉可以通过活化黄嘌呤氧化酶、血红素氧化酶使细胞内产生过量的超氧自由基（０２一）。
２．４镉与线粒体研究表明肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）、重金属离子镉等均可作用于线粒体，引起它的结构和功能性改变，从而引发细胞凋亡的发生。
镉主要通过以下几种方式引起线粒体结构和功能性改变：（１）镉和琉基之间具有很强的亲合能力，而线粒体上含有丰富的ＭＴ和谷胱甘肽等含巯基蛋白（肽）。
Ｌ３４Ｊ这一结构特点也就决定了它往往是重金属离子镉攻击的亚细胞靶部位。
铺可以结合于线粒体膜的．ＳＨ上，使得邻近的两个·ｌＯ· 万方数据万方数据广东微量兀景科学２００１年ＧｕＡＮＧＤＯＮＧｗＥＩｕＡＮＧＹｕＡＮｓｕＫＥｘｕＥ第８卷第３期还原性的－ＳＨ形成共价二硫键，而线粒体膜蛋白二硫键的形成被认为是镉诱导膜通透性增加的主要机制Ⅲ１。
同样镉在ＭＴ存在下也可以直接诱导ＲＯｓ的产生，ＲＯｓ又进一步发挥信使分子的功能引发线粒体与细胞捅亡相关事件发生。
（２）基于镉与钙的相似性，所以镉可以通过钙运输方式进入线粒体基质并与线粒体基质侧蛋白巯基结合，这一结合为镉进入所必需，并且伴随它们的结合是质子（Ｈ＋）的流人以及氧化磷酸化的解耦联。
［３６］（３）镉还可以引起呼吸链上的某些重要蛋白如细胞色素等的氧化还原态发生改变［３７】，并且线粒体上的一些关键酶也可被其抑制或激活ｏ”’”１。
有研究表明，［圳镉引起的线粒体氧化磷酸化的解耦联就是通过镉激活Ｐｉ／Ｈ＋同向协同运输器（ｓｙｎｐｏｎｅｒ）促进Ｈ＋的流人引起的。
（４）除此之外，也有研究［删认为镉引起的线粒体损伤主要是由其引起的基质酸化所致。
由上可见，镉的这几种作用方式实质上是一个级联反应，互相促进互相作用，共同引发线粒体上与凋亡相关事件的发生。
２．４其它［１１，４１】镉可以诱导许多早期应激反应基因的异常表达，如ｃｏｕｎ、ｃ．ｆｏｓ、ｃ一”ｙｃ、ｅｇｒ．１、ｎｕ，＿７７以及肿瘤抑制基因ｐ５３等。
这些基因的异常表达与肿瘤的发生密切相关，镉还可以影响细胞凋亡、死亡和增殖的有关基因和蛋白质的表达，如ｂｃｌ２、Ｂ“和ＰｃＮＡ等。
镉引起的细胞凋亡、死亡和增殖之问的平衡是研究镉的毒性，尤其是慢性毒性和致癌性的一个重要方面。
铺还可以取代锌，与锌指蛋白结合，从而影响细胞内的调控系统。
镉引起的炎症也伴随着一些细胞因子基因的表达．如ＩＬ一１、ＩＬ＿６、ＴＮＦｍＭＩＰ一２和ＩｃＡＭ－１等。
值得注意的是，镉也可以诱导除ＭＴ外其它一些应激反应蛋白如热休克蛋白（ＨｓＰｓ）的基因的表达。
ＨＳＰ８的诱导同样也是机体的一种保护性反应，可防止或减轻镉引起的上述基因的异常表达，增加机体对镉毒性的耐受性。
从剂量．效应、时间．效应关系上分析锅与各种基因表达的关系，有助于深入了解镉的毒性作用机制。
参考文献Ｌ１ＪＪｉｎＴ，Ｎｏｒｄｂ。
曙Ｇ，ＳｅｈｌｉｎＪ，ｅｔａ１．Ｔｏｘｉｃ０１０盯，１９９９，１４２（１）：６９．７５．【２ＪＨａｎＢＡ，Ｂｏｔ拓ＲＪ，ｗａｔｋｉｎＲＤ．Ｔｂｘｉｃ０１。
ｇｙ，２００１，１６０（１～３）：６５。
７０．【３ＪＡⅡｔｏｎｉｏＭＴ，ｃｏｒｐ拈Ｉ，【硝眦ＭＬ¨Ｔ０盖ｉｃｏｌ０盯Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９９，１０４（１。
２）：１—９．【４ＪＴｅｍｐｌｅｔｏｎＤＭ，ｗａｎｇｚ，Ｍ瑚ｅｍＴ．Ｔ０ｘｉｃｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓ，１９９８，９５（１）：１～８．【５』“ｎｃＪ，Ｙａ“ｇＰｃ，ＨｓｌｌＭＴ，ｅｔａ１．ＴｏＡｉｃ。
Ｉｑ盯。
１９９８，１２７（１．３）：１５７～１６６．【６ｊＢｅ回ｕｎｄＭ，ＡｋｅｓｓｏｎＡ，ＢｊｅＩｌｅｍｐＰ，ｅ【ｄ．Ｔ０ｘｉｃｏｌｏｇ）’ｋｎｅｒ８，２０００，１１２．１１３：２１９～２２５．【７ｊｓ【ａｅｓｓｅｎＪＡ，ＲｏｅｂＨＡ，ＥⅢｃｌｉａｎｏｖＤ，ｅｔ８ｌＴｈｅｈｎｃｅｔ，１９９９．３５３（９５１９）：１１４０～１１４４．【８ＪＥｎｅｍⅡｎＪＤ，ＰｏｎｓＲＪ，ＯｓｉｅｒＭ，ｃｔａ１．Ｔ０ｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０００，１４７（３）：２１５～２２８．【９ＪＨａｎｗｉｇＡ，Ｂ８ｙｅ砌ａｎｎａＤ．ＢｉｏｌＴｒａｃｅＥ１ｅｍ．№，１９８９，２１：３５９。
３６５．［１０］张锐，薛彬，魏雪涛等．中国环境科学，１９９９，１９（６）：５３０～５３５．【１１］刘杰，中华劳动卫生职业病杂志．１９９８，１６（１）：ｌ。
４．【１２ｊＫｌａ聃ｓｅｎｃＤ，“ｕＪ，ｃｈ伽ｄｈｕｄｓ．ＡｍｌｕＲｅｖＰｈａｍ啪ｏｌＴｏｘｉｃｏｌ，１９９９，３９：２６７～２９４．【１３ＪＰｉｃｃｉｎｎｊＥ，ｓｔａｕｄｅｎｍａｒＩｎｗ，Ａｌｂ８ｒｇｏＩｌｉＶ．毗ａ１．ＥｕｒＪＢｊｏｃｈｅｍ，１９９４，２２６（３）：８５３．８５９［１４］陈正佳．李晓凡，施定基等．植物学报，１９９９．２：１５０～１５５．【１５ＪＭ８曙ｏｓｈｅＭ，Ｖ胡ｌｅｅＢＬ．ＪＡｎｌＣｈｅｍＳｏｃ．１９５７，７９：４８１３．【１６ＪＡｎｄｒｅｗ吕ｃＫ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ衄ａｃｏｌ，２０００，５９（１）：９５～１０４．［１７］张亨山．国外医学卫生学分册，１９９１，２１（２）：６８．７１．【１８ＪＫｌａａｓｓｅｎｃＤ，ＬｉｕＪ．ＤｎｌｇＭｅｔａｂＲｅｖ，１９９７，２９（１—２）：７９～１０２．【１９ＪＳｔｏｈｓＳＪ，Ｂ８９ｃｌ正Ｄ．ＦｒｅｅＲａｄｊｃＢｌＢｉ０１Ｍｅｄ，１９９５，１８：３２１。