NAD/NADH 和NADP/NADPH对细胞功能和细胞死亡的调节和生物学影响Ⅰ.前言Ⅱ.NAD和NADP代谢A.NAD和NADP的主要介绍B.NAD的合成C.NADP的合成D.NAD和NADP的分解代谢E.NAD和NADP之间的关系F.NAD通过线粒体膜的运输G.NAD通过细胞质膜的运输Ⅲ. NAD和NADP的生物学功能A.NAD和NADP的生物学功能的一般介绍B.NAD和NADP的抗氧化作用和氧化应激C.NAD和NADP在钙平衡中的作用D.NAD和NADP在能量代谢和线粒体功能中的作用E.NAD和NADP对基因表达的影响F.NAD和NADP的免疫功能G.NAD和NADP在血管活动中的作用H.NAD和NADP在致癌和癌症治疗中的作用I.NAD和NADP在衰老中的作用Ⅳ. NAD和NADP参与细胞死亡A.PARP-1 和NAD在细胞死亡中的作用B.PARG在细胞死亡中的作用C.NAD在细胞凋亡中的作用D.NAD在轴突变性中的作用E.AIF 和GADPH在细胞死亡中的作用F.NADP在细胞死亡中的作用Ⅴ. NAD和NADP的治疗作用A.NAD+前体的治疗作用B.NAD+的治疗作用C.NADH的治疗作用D.NADPH氧化酶的治疗修饰作用Ⅵ. 结论摘要大量的证据表明NAD（NAD+和NADH）和NADP（NADP+和NADPH）是许多生物学过程如能量代谢、线粒体功能、钙平衡、抗氧化作用∕氧化应激的形成、基因表达、免疫功能、衰老和细胞死亡的主要调节物质。

首先，NAD参与了能量代谢和线粒体功能的调节；其次，NADPH是细胞抗氧化系统的一个关键组份，并且在线粒体上依赖于NADH的活性氧簇的形成和依赖于NADPH氧化酶活性氧的形成是活性氧生成的两个关键代谢机制；第三，ADP-核糖和一些其它的由NAD和NADP衍化而来的分子能够参与钙平衡；第四，NAD 和NADP能够调节细胞死亡的多个关键因子，如线粒体通透性的改变、能级、ADP-核糖聚合酶-1、和凋亡诱导因子；第五NAD和NADP 对衰老影响因子如氧化应激和线粒体活动具有重要作用，此外，依赖于NAD的sirtuins也参与了衰老过程。

此外，大量最新的研究揭示了NAD和NADP代谢的新模型。

将来对NAD和NADP代谢和生物学功能的研究可能阐明生命的基本特性，并且形成治疗疾病和延缓衰老的新对策。

Ⅰ.前言烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）, 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）是参与能量代谢，还原性生物合成及抗氧化作用的主要分子。

除了在NADP+的腺苷核糖上加了一个2′磷酸在结构上NADP+和NAD+类似。

然而，NAD（包括NAD+和NADH）主要被催化底物氧化的酶使用，NADP(包括NADP+和NADPH）主要被催化底物还原的酶使用。

越来越多的研究表明NAD和NADP的生物学功能十分广泛，下面根据个人兴趣将给予阐述：a)最近的研究证实了依赖于NAD+的组蛋白脱乙酰基酶在调节衰老中的关键作用。

b) 一个主要的消耗NAD+的酶—ADP-核糖多聚酶-1（PARP-1）介导了多种条件下细胞氧化性死亡。

c)可循环的ADP-核糖和烟酸腺嘌呤二核苷磷酸（NAADP），这两个由NAD+形成的内源性分子是动员细胞内钙库的关键信号分子。

d)NADPH氧化酶在免疫反应和多种疾病中能过催化生成活性氧簇。

这些生物医学的研究热点都涉及到了NAD和NADP,近年来也有大量关于NAD和NADP代谢的新发现。

例如，NAD+合成的关键酶—烟酰胺单核苷酸腺苷基转移酶（NMNATs）的三种亚型在多种亚细胞器中已被发现，同时也发现了NAD和NADP 合成的新途径。

这些发现有力地说明了研究NAD和NADP代谢新模型的必要性。

这将有助于揭示生物的基本代谢机制及多种生物学和病理学过程之间的本质联系。

Ⅱ.NAD和NADP代谢A.NAD和NADP的主要介绍生理条件下细胞内NAD水平显著高于NADP水平。

由于线粒体膜对NAD和NADP是可透过性的，在细胞内存在两个主要的NAD 和NADP库—细胞浆NAD和NADP库和线粒体NAD和NADP库。

在NADH穿梭子的作用下，可维持细胞中NADH的动态平衡。

在肌细胞中大部分NAD+都存在于线粒体中，然而在其他细胞中关于线粒体NAD+占总NAD+比例的研究还不多。

研究表明肌细胞线粒体渗透运输小孔的打开能导致线粒体NAD+的释放并被NAD+糖基水解酶水解。

最近的研究也表明了线粒体渗透运输参与了鼠神经元和星细胞中PARP-1活化诱导的NAD+的转运，这可能和代谢异常相关。

由于NAD和NADP在维持细胞功能和细胞死亡中具有重要作用，有待于进一步研究细胞质NAD∕NADP和线粒体NAD∕NADP之间的关系。

在生理条件下，细胞质NAD+/NADH的比例为-700-1，而线粒体NAD+/NADH的比例为7-8。

相反，NADPH水平显著高于NADP+。

大量研究表明了许多病理条件能够改变细胞质自由NAD+/NADH比例的变化。

例如，在糖尿病患者组织中山梨醇代谢途径介导了NAD+/NADH的比例的下降，这可能是糖尿病发病机理的一个重要因素。

由于NAD+/NADH和NAD∕NADP的比值能够影响在细胞死亡中发挥重要作用的许多酶活和线粒体渗透运输，有待于进一步确定生理和病理条件下这些比值是如何变化的。

B.NAD的合成由于NAD是NADH,NADP+和NADPH的合成必不可少的成分，NAD的生物合成在NAD和NADP代谢中具有重要作用。

NAD+从头合成途径和补救途径是NAD+合成的两个主要途径。

烟酰胺和烟酸是补救途径中NAD+合成的前体，它们首先被磷酸核糖基转移酶转移到磷酸核糖基的核糖上从而分别形成烟酰胺单核苷酸（NMN）或烟酸单核苷酸（NaMN），然后NMN和NaMN被NMNATs转化为NAD+和NaAD，NaAD被NAD+合酶酰胺化生成NAD+。

哺乳动物和酵母，无脊椎动物中的补救途径存在很大不同。

哺乳动物使用烟酰胺而不是烟酸作为NAD+合成的主要前体，烟酰胺直接被烟酰胺磷酸核糖基转移酶(Nampt)转化为NMN,NMN接着被NMNATs催化生成NAD+。

相反在酵母和无脊椎动物中烟酰胺在转化为烟酸之前不能直接用于NAD+的合成。

喹啉酸是NAD+从头合成途径的前体，在哺乳动物和一些细菌中它来自于L-色氨酸，在植物和一些细菌中，来自于L-天冬氨酸。

喹啉酸被喹啉酸磷酸核糖转移酶转化为NaMN，NaMN接着被NMNATs和NAD+合酶转化为NAD+。

核酶NMNAT-1是NAD+从头合成途径和补救合成途径的关键酶，它是目前发现的唯一一种NMNAT。

研究表明在果蝇中缺失NMNAT-1将会导致急速且严重的神经衰弱。

最新的研究也发现NMNAT-1能与多聚ADP核糖结合活化聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶（PARP-1）,从而促进多聚ADP核糖基化。

蛋白激酶C介导的NMNAT-1的磷酸化能够抑制NMNAT-1与多聚ADP核糖结合，这说明NAD+合成关键酶和NAD+消耗关键酶在细胞核中NAD+合成和NAD+消耗之间具有协调作用。

同时也发现了人类NMNAT-1同源基因产物也是参与延缓小鼠神经性变的嵌合体蛋白的一个主要部分，表明NMNAT-1对轴索变性的潜在作用。

近年的研究表明人类NMNATs存在三种亚型—-NMNAT-1, NMNAT-2,NMNAT-3，分别定位于细胞核，高尔基体和线粒体。

这些发现以及高尔基体中端锚聚合酶，线粒体中NAD+消耗相关酶的发现共同说明了在细胞核，高尔基体和线粒体中都具有独立的NAD+代谢结构。

近年来的研究也发现了关于NAD+合成的另一个关键酶Nampt的许多新特征，同时也发现了三种不同的蛋白—Nampt，细胞因子促B 细胞群增强因子（PBEF）和一种新的由内脏脂肪衍生而来的内脂激素实质上是同一种蛋白。

这种蛋白可能使用胞浆中的烟酰胺作为底物在细胞外合成NMN,之后NMN进入细胞中由NMNAT催化合NAD+，然而这只是个推测，需要进一步的研究证明，如果这个推测成立，关于NAD+合成的理解将得以修正。

NAD+可能不仅在细胞核和其他亚细胞器中合成，在细胞外也能合成。

PBEF的类细胞因子功能及内脂素的类胰岛素功能可能和Nampt的NAD+合成功能有关，这个推测有助于NAD+合成的细胞外代谢功能。

图1描述了NAD+的细胞内代谢机制。

图1NAD+在细胞中的代谢NAD+代谢发生在细胞内的各种亚细胞器中和细胞外。

NAD+合成关键酶NMNAT-1, NMNAT-2和NMNAT3分别位于细胞核，高尔基体和线粒体中。

在这些细胞器中也有与NAD+消耗相关的酶，包括多聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1）,PARP-2及细胞核中的sirtuins，高尔基体中的端锚聚合酶类，线粒体中的NAD+ glycohydrolases。

在质膜上单（ADP-核糖基）转移酶（ARTs）和ADP-核糖基环化酶（ARCs）使特定蛋白单（ADP-核糖基）化形成环化ADP-核糖。

烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）可能存在于细胞外，通过从烟酰胺合成烟酰胺单核苷酸产生生物学效应。

值得注意的是犬尿素途径形成了一些刺激神经的中间物，包括喹啉酸，犬尿烯酸，和3羟基犬尿氨酸，因此可以从犬尿素途径上治疗多种神经疾病。

同时大量的证据表明了烟酰胺和烟酸的重要的生物学效能，它们是NAD+代谢的两种重要组成成分，烟酸能通过诱导释放谷氨酸显著影响大脑的功能，烟酰胺能促进能量代谢，抑制PARPs 和sirtuins, 并且激活Akt，烟酰胺还具有治疗大脑局部缺氧等多种疾病的作用。

近年来的研究也发现烟酰胺肌苷（真核生物中的一种新型的NAD+合成的前体）能够显著延长酵母的生殖寿命。

近年来的研究也发现了NADH合成的新途径: NMNAT-2 和NMNAT-3而不是NMNAT-1可能直接催化还原态的NMN和ATP形成NADH，这条途径的生理学意义有待于进一步研究。

C.NADP的合成NADP的合成主要有两个机制，一是通过从头合成途径由NAD+激酶（NADK）催化NAD+合成NADP，二是通过多种依赖于NADPH 的酶如谷胱甘肽还原酶催化NADPH形成NADP。

NADPH的形成也有两个主要的机制：一是通过线粒体的转氢酶由NADH和NADP+合成，二是通过多种以NADP+为底物的酶由NADP+合成NADPH。

NADK在影响NADP的含量上起到关键作用，它是唯一一个能够从头合成NADP+的酶。

因此阐明NADK调节NADP含量的机制是至关重要的。

已有报道表明NADK在原核和真核生物中维持生物活性的本质性作用，然而在酵母中发现有三种NADKs，在人中只有一种NADK。