临床试验安全性评价 及CRA核查要点
2 医学的进步是以研究为基础的，这些研究在一定程
度上最终有赖于以人作为受试者的试验。 ——《赫尔辛基宣言》
临床试验的安全性保障，核心为受试者的安全保障
主要内容
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1. 临床试验安全性评价的意义（why） 2. 重要概念（what） 3. AE/SAE处理/记录/报告/随访（how） 4. CRA核查要点 5. 常见问题
（含用药）
作为一个不良事件；
• 如无法明确诊断，则使用症状/体征，当后期
体格检查、心电图、影像 学检查等文字描述检查
•
诊断明确时，对记录进行更新，以诊断取代之 前的症状/体征； 查阅 NCI CTC AE5. 0
生命体征、实验室检查等 2.不良事件名称应确保每个不良事件名称由单一
数值监测结果
的事件组成，一个诊断、体征/症状就是一个不良
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主要内容
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1. 临床试验的安全性保障（why） 2. 重要概念（what） 3. AE/SAE处理/记录/报告/随访（how） 4. CRA核查要点 5. 常见问题
几个重要概念
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药品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）
在规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应 用有因果关系的反应。在一种新药或药物新用途的临床试验中，其治 疗剂量尚未确定时，所有有害而非所期望的、与药物应用有因果关系 的的反应，也应视为ADR。
卫计委医政医 管局
备注：妊娠事件只需要上报申办方
恒瑞药物安全
SAE随访报告及质疑回复
降级/撤销SAE 受试者信息（编号/缩写/出生日期） SAE名称 SAE发生日期 对研究药物的措施 SAE转归 ，相关实验室检查结果 CTCAE分级 SAE与研究药物的关系 报告人信息 澄清表述上的不清楚 澄清非关键性笔误 合并用药信息 补充痊愈日期、出院日期
稽查文件 住院/门诊病历、研究病历、护理记录、受试者日志、评分量表等
主要内容
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1. 临床试验的安全性保障（why） 2. 重要概念（what） 3. AE/SAE处理/记录/报告/随访（how） 4. CRA核查要点 5. 常见问题
常见问题
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评价标准不统一-评价不准确： 4.03 VS 5.0 Eg：①ECOG评分，可以参照量表评估 ②低钠血症：4.03中无II级，5.0中有II级
➢ AE是任何不利的非期望的症状、体征，实验室检查异常或疾病等,也可以是之前已 存在的症状体征的一个恶化和加重（包括伴随疾病的恶化）；
几个重要概念
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AE的关键点 -不良的医学事件：“不良”、“医学事件” -签署ICF后发生的：作为临床试验开始的标志 -不一定与试验药物有关
例1 受试者门诊拔牙？
例2 受试者用药后白头发变黑？
（会危害到患者的安全，并且不采取措施，会导致以上5条SAE情况的发生）
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SAE标准：导致死亡
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➢ 死亡事件
• 死亡不应作为SAE报告名称，应报告导致死亡的原因 • 对于死因不明的事件，报告术语可采用“原因不明的死亡”， 后续随访中明确死因后应更改为导致死亡的原因。
➢ 疾病进展
疾病进展定义为研究的适应症引起的受试者情况恶化。包括影像学进展和临床症状、 体征的进展。出现相对于原发肿瘤的新转移灶，或原有转移灶的进展均认为是疾病 进展。因疾病进展的症状和体征导致的危及生命，需要住院治疗或延长住院时间， 永久性或严重残疾/功能不全/影响工作能力，先天异常或出生缺陷的事件不作为SAE 进行报告。 在试验或安全报告期限内因疾病进展的症状和体征而引起的死亡应作为SAE进行报 告。
异常情况的临床意义判定结果是否规范（CS/NCS判定标准是否统一、显著 或持续异常研究者仍判定为NCS未记录判断理由) • 研究者对于原始文件中记录的受试者不适主诉、症状、体征及相关检查结 果异常情况的临床意义判定结果的回顾性修改是否己录修改原因(需注意 EDC中修改轨迹，是否符合原始文件修改的时间逻辑关系)
明确的疾病进展报告的撤销
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➢ 符合SAE条件，但不能确认是否PD导致时，因24小时 时限可先行上报。 ➢ 后续明确SAE是因PD引起的，可在原始报告中，说明降级原因和依据，按照正
常上报流程提交撤销报告。
SAE标准：导致住院或延长住院时间
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➢ 以下符合住院/延长住院情况不需要作为SAE报告
不符合需要住院的标准
不包括： • 内、外科检查治疗过程、择期手术（如内窥镜、拔牙、透析、阑
尾切除术） -除非导致这些检查治疗的情况是不良事件 • 无加重的原有疾病或状况 • 被研究之疾病或与之相关的症状、体征（除非比预期的严重）
几个重要概念
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严重不良事件（SAE，Serious Adverse Event）
指的是临床试验过程中发生，并符合以下条件的有害的医疗事件： ➢ 导致死亡 ➢ 危及生命 ➢ 导致住院或延长住院时间 ➢ 导致永久性的或严重的残疾/功能丧失 ➢ 导致先天异常/出生缺陷 ➢ 其他重要的医学事件
AE 相关性判断
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指标
CFDA推荐的不良反应分析方法
肯定 很可能 可能 可疑 不可能
与用药有合理的时间顺序
+
+
+
+
-
已知的药物反应类型
+
+
+
+
-
停药后反应减轻或消失
+
+
±
±
-
再次给药后反应反复出现
+
？
？？-
无法用疾病、合用药等解释
+
+
-
±
-
注：＋表示肯定；－表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示不明
➢《药品注册管理办法》局令第28号；2007
第四十一条 临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24小时内报告有关省、自治区、直辖市
药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告。
➢《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序 》（主要针对PV部门）
《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》(SUSAR应在规定时限内由申办方向CDE快速报告） 《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》 《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》
• 非预期药物不良反应（Unanticipated Adverse Drug
Reaction,UADR）
指性质和严重程度与相应的试验药物资料不一致，或者根据药物特 性预料不到的药物不良反应。
• 不良事件（Adverse Event，AE）
病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但并不一 定与治疗有因果关系。
SAE随访报告上报
√ √ √ √ √ √ √ √ √
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质疑表回复
√ √ √ √
主要内容
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1. 临床试验的安全性保障（why） 2. 重要概念（what） 3. AE/SAE处理/记录/报告/随访（how） 4. CRA核查要点 5. 常见问题
CRA核查要点
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合规性核查： 核查原始文件中判定临床意义的研究者是否有相应资质、被授权、参加的培训； 完整性核查： 原始文件中记录的受试者不适主诉、症状、体征及相关检查结果异常情况研究 者是否已进行安全性评估并记录临床意义； 一致性核查： EDC中录入的数据与原始文件保持一致； 逻辑性核查： • 研究者对于始文件中记录的受试者不适主诉、症状、体征及相关检查结果
※注意：可溯源性，原始数据中需要记录不作为SAE上报的依据。
几个重要概念
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特别关注不良事件（SIE，Special Interest Event）
✓基于科学及医学方面的考量，在某个产品或项目当中，研究者需要 将某些特定的AE，持续监测并快速报告给申办方。
✓在本试验中出现以下的任何不良事件，研究者在获知的24小时内 填写《恒瑞临床试验特别关注的不良事件报告表》，并且报告申办 方；如果同时是SAE， 请同时报告SAE。
ⅹ 康复机构 ⅹ 疗养院 ⅹ 常规急诊室收治（<24小时） ⅹ 当日手术（如门诊/当日/非卧床
的手术） ⅹ 社会原因（医保报销等） ⅹ 因疾病进展导致的住院
不是因AE导致的住院
ⅹ因原有疾病入院，并没有新的AE的 发生
ⅹ管理原因的住院（体检） ⅹ常规访视住院 ⅹ入组前已计划的择期住院/择期手术 ⅹ仅因为血液品使用而入院
事件。
开放式提问
• 上吐下泻的症状，应记录为两个不良事件(1) 腹泻和(2)呕吐
那些异常值标为CS?
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服药后发现的或基线评估时存在，并在研究开始后加 重的有临床意义的异常实验室检查结果
伴随有临床症状 使试验药物进行了调整 需要改变伴随用药
AE起止时间的确认
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AE来源
AE起止时间的确认
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违规面临的风险
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临床试验安全性保障—各方的职责
总则
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- 所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、
尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。
- 已有的资料足以支持该临床试验
申办者
- 选择合格的研究中心和研究者
- 及时将全球有关试验用药物的安全信息递交研究者和伦理委员会 - 受试者损伤给予治疗费用和补偿
临床研究中安全性信息相关法规
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➢《药物临床试验质量管理规范》局令第3号；2003 (China GCP)
研究者职责：第二十六条 研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验 过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、 卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期 申办者的职责：第四十条 申办者应与研究者迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受 试者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告，同时向涉及同一药物的临床试验的 其他研究者通报。